曹莉茹，張煥萍

0 引言

慢性鼻竇炎(Chronic rhinosinusitis，CRS)是指發(fā)生在鼻腔、鼻竇黏膜及黏膜下層持續(xù)時間在12周以上的慢性炎癥性疾病，臨床表現包括鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等[1]。2015年發(fā)表的一項全國性流行病學調查數據顯示，我國人群CRS總體患病率為8%[2]。目前對于慢性鼻竇炎伴鼻息肉，中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)推薦的治療方法包括全身(口服)和局部(鼻用)糖皮質激素、抗菌藥物、抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑、黏液溶解促排劑、減充血劑、中藥、鼻腔沖洗等藥物治療[1]，但部分嚴重患者未能從藥物治療中獲得足夠的益處，需要反復全身應用皮質類固醇激素和/或進行鼻竇手術[3-4]。有文獻報道，即使手術成功，18個月后復發(fā)率仍然可達40%[5]，12年后，約80%的患者復發(fā)[6]。近年來，隨著針對2型炎癥的生物制劑的出現，其可能成為難以控制的嚴重鼻竇炎伴鼻息肉結合個體化手術治療的手段[7]。本文旨在綜述國內外生物制劑在慢性鼻竇炎伴鼻息肉的作用機制、臨床療效等方面的最新研究進展。

1 慢性鼻竇炎分類

CRS目前最常見的表型是根據是否伴有息肉分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP)和慢性鼻竇炎不伴息肉(Chronic rhinosinusitis without polyps，CRSsNP)。有報道，西方大約80%的CRS為CRSsNP，20%為CRSwNP[8]。

近年來，人們逐漸意識到CRS患者鼻黏膜組織具有各種不同的炎癥模式，且可能因種族地域而異，其中，中國以中性粒細胞顯性形式多見，而西方人群多表現為高度嗜酸性粒細胞狀態(tài)，此外，還有部分人群表現出中性粒細胞與嗜酸性粒細胞混合炎癥[9]。白種人主要表現為Th2介導的嗜酸粒細胞性炎癥，美國大約85%的CRSwNP和50%的CRSsNP患者表現出2型炎癥，哮喘并發(fā)率高[10]；而東亞地區(qū)(包括中國、韓國和日本)的CRSwNP中約有50%的患者表現為非嗜酸粒細胞性炎癥，哮喘并發(fā)率較低[1,10-13]。但有研究表明，在過去20年中，亞洲某些地區(qū)2型炎癥性CRSwNP的發(fā)病率迅速增加，同時金黃色葡萄球菌的鼻腔定植增加(可能促進2型炎癥發(fā)展傾向)[14-16]。

2 CRSwNP發(fā)病機制

CRSwNP主要表現出2型炎癥特征，不僅可能導致鼻竇黏膜的慢性炎癥狀態(tài)，還可能導致鼻息肉組織重塑和生長[17]。研究表明,2型炎癥促進了CRSwNP的發(fā)生發(fā)展，并且與患者更嚴重的臨床癥狀、更高的復發(fā)率和哮喘等并發(fā)癥顯著相關[17-20]。

CRSwNP患者由于多種病因(如上皮屏障功能障礙、微生物菌群失衡、黏液纖毛功能障礙等)導致免疫功能障礙和持續(xù)炎癥，鼻竇上皮屏障受損，細胞黏附和緊密連接蛋白的表達降低，誘導產生Th2驅動細胞因子，如白細胞介素-25(Interleukin-25,IL-25)、白細胞介素-33(IL-33)和胸腺基質淋巴細胞生成素(Thymic stromal lympho poietin,TSLP)，對病原體、蛋白酶和刺激物引起的損傷做出反應。其中，TSLP的誘導程度最高，可以激活2型固有淋巴細胞(Innate lymphocyte 2,ILC2)和肥大細胞，釋放2型細胞因子，主要是白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-5(IL-5)和白細胞介素-13(IL-13)，并放大2型炎癥反應[17,20-22]，最終可導致嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(Eosinophil cationic protein,ECP)、嗜酸性粒細胞趨化蛋白 (Eotaxin)、總免疫球蛋白E(IgE)、IL-5、IL-4和IL-13等水平的升高[17,23]。

3 生物標志物

已在CRSwNP患者中確定了幾種指示2型疾病的臨床特征和生物標志物，合并遲發(fā)性哮喘、手術標本中組織嗜酸性粒細胞增多、血液嗜酸性粒細胞計數>300/μl、血清總IgE>150 kU/L、特異性免疫球蛋白E(sIgE)的存在是強有力的指標[24-25]。其中，哮喘并發(fā)癥和血液嗜酸性粒細胞計數>300/μl的組合對2型CRSwNP具有95%的特異性和86%的敏感性[24]。到目前為止，還沒有發(fā)現1型或3型疾病的生物標志物[7]。

4 生物制劑研究進展

在國外，一些針對2型炎癥的生物制劑在CRS中的應用研究正在進行或已經完成。度普利尤單抗是第1個被批準用于CRSwNP的生物制劑。奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和貝那利珠單抗未來可能在慢性鼻竇炎的治療中發(fā)揮作用。

4.1 抗IL-4/IL-13單克隆抗體 度普利尤單抗是一種全人源抗IL-4受體α單克隆抗體，可抑制IL-4和IL-13的信號傳導。其已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療中重度特應性皮炎、中重度難治性嗜酸性粒細胞或皮質類固醇依賴型哮喘以及CRSwNP。

2項3期研究SINUS-24和SINUS-52包括了724名受試者，結果顯示，對于標準治療未能充分控制的重度CRSwNP患者[包括合并哮喘、阿司匹林加重性呼吸系統疾病(Aspirin exacerbates respi-ratory disease,AERD)或既往手術的亞組患者]，與單用鼻內皮質類固醇相比，度普利尤單抗可提供早期(前4～8周內)、顯著、持續(xù)且具有臨床意義的疾病改善，包括縮小鼻息肉、改善主要癥狀(鼻塞、嗅覺喪失、流鼻涕)、改善患者生活質量[26]。與安慰劑組相比，度普利尤單抗組全身皮質類固醇使用顯著減少了74%，手術減少了83%[27]。在SINUS-24中，停藥后的隨訪期內治療效果逐漸減弱，在SINUS-52中，在整個治療期間都有持續(xù)的益處，強調需要持續(xù)抑制2型炎癥以持續(xù)控制疾病。少數接受度普利尤單抗治療的受試者出現不良事件，包括結膜炎或嗜酸性粒細胞增多癥[26]。

4.2 抗IgE單克隆抗體 奧馬珠單抗是一種人源化抗IgE單克隆抗體，可與循環(huán)IgE結合。于2003年獲得美國FDA批準用于治療嚴重過敏性哮喘(要求患者對常年空氣過敏原敏感)。CRSwNP中產生IgE的確切過敏原目前尚不確定，但微生物、典型的空氣過敏原甚至鼻腔自身抗原都可能是觸發(fā)因素。在特應性和非特應性患者中，鼻息肉組織中的總IgE水平的含量相似，無論有無明顯的過敏原致敏，IgE合成都是在鼻息肉組織中局部發(fā)生的[28]。而且17年后不管對空氣過敏原是否存在特應性，IgE都有可能在CRSwNP中發(fā)揮功能作用[29]。

奧馬珠單抗已完成POLYP I(n=138)和POLYP II(n=127)2項3期試驗：患有嚴重CRSwNP的受試者被隨機分配皮下注射奧馬珠單抗(每2周或每4周)或安慰劑治療24周。兩項研究均顯示，與安慰劑相比，奧馬珠單抗可提供迅速且持續(xù)的具有臨床意義的改善，包括縮小鼻息肉、改善鼻部癥狀(鼻塞、嗅覺喪失、流鼻涕、鼻后滴漏等)，且合并哮喘或AERD的人群中改善相似。對于合并哮喘的受試者，奧馬珠單抗組成人哮喘生活質量(Asthma quality of life questionnaire,AQLQ)評分改善達到最小臨床重要性差值(Minimal clinically important difference,MCID)≥0.5分的幾率大約比安慰劑組高出4倍,提示奧馬珠單抗可能為同時控制哮喘和 CRSwNP癥狀提供了可能。與安慰劑相比，奧馬珠單抗減少了約2/3的急救藥物使用，但由于研究時間較短，還需要較長時間的觀察研究[30]。

4.3 抗IL-5單克隆抗體與抗IL-5受體α(IL-5Rα)單克隆抗體 美泊利珠單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗是靶向IL-5的單克隆抗體，抗體通過阻止嗜酸性粒細胞表面IL-5與IL-5Rα的結合(美泊利珠單抗和瑞麗珠單抗)或通過阻斷IL-5Rα(貝那利珠單抗)，從而阻斷促進嗜酸性粒細胞活化和募集的IL-5信號級聯反應。目前沒有針對瑞麗珠單抗的進一步研究。

4.3.1 美泊利珠單抗 美泊利珠單抗目前在國際上被批準用于治療重度、難治性嗜酸性粒細胞性哮喘、嗜酸性肉芽腫伴多血管炎。其可減輕嗜酸性粒細胞性哮喘中嗜酸性粒細胞炎癥，可能對嗜酸性粒細胞為主的CRSwNP也有類似的作用。

SYNAPSE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗，407例復發(fā)性難治性重度雙側鼻息肉患者中，206例接受美泊利珠單抗治療52周，與安慰劑相比，第52周內鏡鼻息肉總評分較基線顯著改善(P<0.000 1)；視覺模擬量表(Visual analogue scale，VAS)評分在第49～52個周期間也顯著改善(P<0.000 1)。接受美泊利珠單抗治療的206例患者中有30例(15%)、接受安慰劑的201例患者中有19例(9%)有治療相關的不良事件。接受美泊利珠單抗治療的12例(6%)患者和接受安慰劑的 13例(6%)患者發(fā)生嚴重不良事件。與安慰劑相比，美泊利珠單抗治療可改善鼻息肉大小和鼻塞[31]。

一項真實世界研究(n=44)中，CRSwNP的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者接受了美泊利珠單抗治療1年，鼻腔鼻竇結局測試22(Sino-nasal outcome test-22，SNOT-22)明顯改善。鼻細胞學檢查結果表明，美泊利珠單抗治療后，嗜酸性粒細胞百分比顯著降低[32]。在一項對于使用美泊利珠單抗治療的CRSwNP的大型研究中，與安慰劑相比，治療組中最常見(發(fā)生率超過5%)的不良事件是治療組中的口咽痛、背痛、流感和發(fā)熱[33]。

4.3.2 貝那利珠單抗 關于貝那利珠單抗在CRS受試者中的療效數據很少，以下是3項隨機雙盲安慰劑對照試驗研究。

一項3b期試驗ANDHI研究了患有重度嗜酸性粒細胞性哮喘的成人患者，656例患者中427例接受貝那利珠單抗治療，觀察到SNOT-22具有臨床意義的改善[34]。

Tversky等[35]對24例重度、嗜酸性粒細胞升高且既往有手術或內窺鏡息肉切除術史的CRSwNP患者中12例給予貝那利珠單抗治療，結果顯示,貝那利珠單抗組大多數患者(83%)的鼻息肉大小、鼻竇占位、癥狀和嗅覺改善均有統計學意義。

2021年，一項2期試驗(n=56)結果顯示，第12周時貝那利珠單抗在42.2%的嗜酸粒細胞性慢性鼻竇炎患者中使鼻息肉評分下降≥2分，但未達到主要終點[36]。

5 展望

綜上所述，雖然鼻息肉的發(fā)生機制尚未完全明確，但2型炎癥毋庸置疑是導致息肉生長以及各種共病的重要機制。此前為嚴重哮喘或特應性皮炎開發(fā)的生物制劑，已在概念驗證性研究中應用于CRSwNP患者，度普利尤單抗和奧馬珠單抗的3期試驗最近已成功得出結論。更多的生物制劑，包括美泊利珠單抗和貝那利珠單抗正在3期研究中。這些3期試驗顯示了生物制劑的巨大潛力，可以看到標準治療不能控制的CRSwNP患者，使用生物制劑可以在縮小鼻息肉、改善主要癥狀、改善生活質量、減少全身皮質類固醇使用、減少手術等方面得到全方位獲益，且不良反應很少。

未來生物制劑的組合對一些難治性CRSwNP患者(接受最大限度藥物治療后仍存在持續(xù)性息肉、手術后仍復發(fā)或合并T2過敏性疾病等)可能會有極大獲益，但是仍有許多問題需要長期探索，比如價格昂貴、停藥后治療效果逐漸減弱、缺少有效生物標志物等。