楊曉德， 謝曉競

0 引言

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑 (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是一類新型的降糖藥物，通過抑制近端小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄,進而降低血糖水平[1]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Admi-nistration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)SGLT2i用于2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)患者，由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)其在1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1DM)患者中使用[2]。目前，中國上市的SGLT2i有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈3種，均具有心血管、腎臟保護作用[3]。SGLT2i治療糖尿病的效果已得到臨床證實，但也存在一些藥物不良反應(yīng)，SGLT2i相關(guān)非高血糖性酮癥酸中毒(Euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA)需要引起臨床醫(yī)生注意。因患者血糖通常正?；蛏愿哂谡Ｖ?，不易引起醫(yī)生及患者注意，易導(dǎo)致誤診。因此,本文主要就SGLT2i導(dǎo)致euDKA的相關(guān)機制及預(yù)防措施進行綜述,為降低這類藥物在臨床上的不良風(fēng)險提供依據(jù)。

1 SGLT2i與euDKA

SGLT2i自2014年問世，作為一種不依賴胰島功能、通過尿糖來降低血糖的降糖藥物，常見不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染[3]。2015年5月，美國FDA報告了73例服用SGLT2i后出現(xiàn)DKA的患者，其中一些患者因血糖升高不明顯(即euDKA)而延誤診斷，2015年12月FDA將DKA列為SGLT2i的不良反應(yīng)[2]。最近加拿大藥物效應(yīng)觀察研究的一項大型多中心隊列研究對370 454例使用SGLT2i的T2DM患者進行隨訪，其中521例患者發(fā)生DKA，患病率約為0.14%。與二肽基肽酶4抑制劑相比，SGLT2i導(dǎo)致DKA風(fēng)險增加3倍，且卡格列凈致DKA風(fēng)險最高[4]。SGLT2i相關(guān)euDKA與傳統(tǒng)的DKA有所不同。傳統(tǒng)的DKA多發(fā)生在血糖控制不佳的T1DM患者中，在DKA發(fā)生時，絕大多數(shù)患者血糖明顯增高(>13.9 mmol/L)，并伴有多飲、多尿、爛蘋果氣味等典型癥狀[5]，臨床中比較容易被醫(yī)生察覺及診斷。目前對euDKA的定義尚不統(tǒng)一，但仍以血糖≤14 mmol/L、pH≤7.3、碳酸氫鹽≤15 mmol/L、陰離子間隙>12 mmol/L為主[6]。因患者血糖正?；蛏愿?，不具備典型癥狀，易被誤診。Ata等[7]對9 940例使用SGLT2i的T2DM患者進行分析，其中DKA的患病率約為0.43%，euDKA和DKA的患病率分別為0.25%和0.18%，且病程時間長、胰島功能差、并發(fā)癥多的糖尿病患者更易出現(xiàn)euDKA。

2 SGLT2i導(dǎo)致euDKA的機制

2.1 降低胰島素分泌和增加胰高血糖素水平 絕對或相對胰島素缺乏導(dǎo)致葡萄糖重吸收及脂肪分解作用增強，促進游離脂肪酸氧化和酮體生成。在血漿胰島素水平顯著降低的T1DM遺傳小鼠模型中，使用恩格列凈不僅降低血糖水平，還進一步降低了內(nèi)源性血漿胰島素水平[8]。SGLT2i通過糖異生增加內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(Endogenous glucose production,EGP)，并將底物的使用從碳水化合物轉(zhuǎn)移到脂質(zhì)和酮體[9]。T2DM患者中使用達格列凈治療后，也觀察到EGP和胰高血糖素增加[10]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2也在胰腺分泌胰高血糖素的A細(xì)胞中表達，并直接導(dǎo)致胰高血糖素的分泌[11]。同時,SGLT2i可減少胰腺B細(xì)胞的胰島素分泌[12]。此外，通過引起持續(xù)的尿糖，SGLT2i誘導(dǎo)分解代謝狀態(tài)，間接引起胰高血糖素和兒茶酚胺分泌[13]。胰島素與胰高血糖素比率降低也會導(dǎo)致糖原分解減少和糖異生增加，最終血清葡萄糖濃度由EGP和腎葡萄糖清除率決定。因此，euDKA和DKA之間的主要差異之一是腎葡萄糖清除率，euDKA的腎葡萄糖清除率是DKA的2倍[14]。

2.2 增加游離脂肪酸氧化 SGLT2i可促使代謝由碳水化合物轉(zhuǎn)向脂質(zhì)，導(dǎo)致酮體生成。Yokono等[15]在高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中使用SGLT2i (1次/d，10 mg/kg)，可增強脂肪分解，增加游離脂肪酸氧化，增加酮體。Daniele等[16]將18例T2DM患者隨機分為達格列凈組(n=9)和安慰劑組(n=9)。2周后檢測結(jié)果，達格列凈組脂質(zhì)氧化利用率上升14%，血酮濃度增加4倍，推測達格列凈可將T2DM患者的能量代謝從葡萄糖轉(zhuǎn)向脂肪氧化，進而增加DKA風(fēng)險。饑餓、禁食和低碳水化合物飲食，尤其是碳水化合物攝入的減少，可將代謝過程由糖代謝轉(zhuǎn)移到脂肪代謝，促進酮體產(chǎn)生，從而導(dǎo)致DKA[17]。Fukuyama等[18]報道了1例使用卡格列凈后因低碳水化合物飲食導(dǎo)致出現(xiàn)euDKA的病例，入院時患者血糖≤14 mmol/L，血酮4.0 mmol/L,血氣分析提示代謝性酸中毒(pH=7.0，碳酸氫鹽2.7 mmol/L，陰離子間隙24 mmol/L)。

2.3 降低酮體的腎小管清除率 SGLT2i誘導(dǎo)的腎小球濾過率降低和酮體過濾減少可以降低腎酮體清除率。由于SGLT2i抑制近端小管內(nèi)Na+和葡萄糖的重吸收，通過管球反饋降低腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)，提示SGLT2i可降低GFR，進而降低腎臟對酮體的清除率[19]。SGLTs是活性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族SLC5的成員，該家族包括12個成員蛋白和相關(guān)人類基因。在近端小管的S1段，酮酸通過鈉偶聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白-2 (SMCT-2)被重吸收[20]。此外，與SMCT-2共表達尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1 (URAT-1)，通過與酮體或乳酸鹽交換時重吸收過濾的尿酸鹽。因此，酮體或乳酸鹽可以以這種方式循環(huán)通過頂膜。SMCT-2對酮體和乳酸鹽的再吸收取決于管腔和近端小管細(xì)胞之間的鈉梯度。SGLT2i通過抑制鈉重吸收，增加管腔中SMCTs可用的鈉[17]。此外，Kim等[21]研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i可上調(diào)腎近端小管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞SMCT的mRNA表達水平，促進SMCTs對腎臟酮體的重吸收。

2.4 體內(nèi)血容量不足 SGLT2i具有利鈉和滲透性利尿作用，尤其當(dāng)血糖水平超過腎小管對葡萄糖的重吸收。Perry等[13]對健康大鼠給予達格列凈10 mg/kg，禁水6 h后檢測，發(fā)現(xiàn)大鼠胰島素水平較之前下降50%，羥丁酸上升8倍，血糖正常或下降，血容量減少，表現(xiàn)為euDKA。之后研究者進一步實驗證明，血容量不足并胰島素分泌減少，可使下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增加，血兒茶酚胺和皮質(zhì)酮濃度上升，進而促使脂肪分解，肝酮體生成增加，促發(fā)euDKA。恩格列凈、卡格列凈、達格列凈患者的相關(guān)臨床試驗與血容量不足相關(guān)的發(fā)生率為0.5%～3.4%，尤其是在老年人、腎功能受損者、使用利尿劑者中[22-23]。脫水引起兒茶酚胺和皮質(zhì)醇增加在一定程度上降低了GFR，增加腎臟對酮體的重吸收，從而促進DKA發(fā)生[24]。

3 誘發(fā)因素

3.1 疾病 疾病在誘發(fā)euDKA中的作用已得到證實，近期文獻綜述結(jié)果顯示，如肺炎、胰腺炎、營養(yǎng)不良、膿腫、敗血癥等可引起euDKA發(fā)生[2]。Badwal等[25]報道了1例因高三酰甘油血癥繼發(fā)的胰腺炎，患者服用達格列凈治療T2DM，之后出現(xiàn)euDKA。疾病可能會減少碳水化合物的消耗，從而導(dǎo)致酮體生成。在SGLT2i治療的T2DM患者中，碳水化合物攝入量減少加之尿糖導(dǎo)致的低血糖可抑制胰島素分泌，導(dǎo)致酮癥酸中毒，血糖水平相對正?；蜉p微升高，同時導(dǎo)致胰島素抵抗[26]。

3.2 胰島素劑量變化 人體內(nèi)血糖主要通過胰島素和升糖激素(如胰高血糖素、腎上腺素和糖皮質(zhì)激素)之間的平衡來調(diào)節(jié)。在DKA中，胰島素可減少糖原分解、減少糖異生，增強外周組織對葡萄糖的利用，進而影響酮體生成速率[17]。高血糖是糖尿病患者胰島素水平不足導(dǎo)致的葡萄糖生成和糖原分解增加的結(jié)果。由于缺乏足夠的胰島素，脂肪酸被脂肪酶從脂肪組織中動員出來，分解產(chǎn)物包括可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的酮類[27]。此外，由于胰島素相對缺乏，升高的胰高血糖素還通過促進脂肪細(xì)胞中的脂肪分解和刺激肝臟中游離脂肪酸的β氧化來刺激酮體生成[28]。

3.3 圍手術(shù)期用藥 使用SGLT2i治療的T2DM患者圍手術(shù)期用藥一直備受關(guān)注，既往已經(jīng)報道了許多在手術(shù)后患者中發(fā)生euDKA的病例[29-30]。Burke等[29]對25例病例進行系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示，約30%的患者在術(shù)后服用SGLT2i時出現(xiàn)euDKA。美國內(nèi)分泌學(xué)院和美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會的建議是SGLT2i應(yīng)在手術(shù)前24 h停用。Kameda等[30]分析了1例患者在冠狀動脈旁路移植手術(shù)前24 h停用SGLT2i后仍出現(xiàn)euDKA。SGLT2i的平均半衰期為10～13 h，這表示在手術(shù)過程中仍可能有藥物分子發(fā)揮生物效應(yīng)。因此，對于圍手術(shù)期患者的用藥需要謹(jǐn)慎。

3.4 性別 女性可能比男性更容易發(fā)生euDKA。Limenta等[31]報道了健康科學(xué)管理局相關(guān)SGLT2i的DKA數(shù)據(jù)，大多數(shù)報道來自女性(75%)。報道的病例分為糖尿病酮癥、DKA和euDKA，此報告中很難得出與性別相關(guān)的euDKA的發(fā)生率，因此其與性別的關(guān)系仍需進一步研究探討。

3.5 飲酒 長期飲酒與脂肪分解以及消耗體內(nèi)碳水化合物和蛋白質(zhì)有關(guān)。過量飲酒導(dǎo)致嘔吐、脫水和饑餓。使用SGLT2i治療的T2DM患者出現(xiàn)這種情況時，會增加euDKA風(fēng)險。長期飲酒還會導(dǎo)致肝臟損傷、糖原分解受損而增加生酮風(fēng)險[25]。

4 減少euDKA風(fēng)險及治療

4.1 選擇合適人群及減少誘因 暫不推薦臨床醫(yī)生在T1DM患者中使用SGLT2i。如果患者出現(xiàn)任何有癥狀的酮尿癥或酮血癥，應(yīng)停用該藥物。使用SGLT2i治療時，應(yīng)告知患者充分?jǐn)z入水分和足夠的碳水化合物。避免在長期禁食、圍手術(shù)期、低碳水化合物飲食、接受減肥手術(shù)、感染、停用胰島素或減少其劑量、飲食不規(guī)律和酗酒等患者中使用[32]。

4.2 早期診斷及治療 使用SGLT2i時，患者若出現(xiàn)持續(xù)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，如果血糖水平正常或僅中度升高，醫(yī)生也應(yīng)該考慮到euDKA。使用SGLT2i時，建議進行血酮檢測，因為腎酮體重吸收分?jǐn)?shù)高且重吸收能力強，尿酮體水平的升高可能出現(xiàn)延遲[33]。治療euDKA一般需要使用胰島素、補充血容量和碳水化合物、糾正酸中毒和電解質(zhì)紊亂，同時，對pH值<6.9或更低的危及生命的酸中毒情況，應(yīng)輸注碳酸氫鹽[34]。

綜上所述，euDKA患者發(fā)病較隱匿，臨床醫(yī)生易忽視，其主要與降低胰島素分泌和增加胰高血糖素水平、增加游離脂肪酸氧化、降低酮體的腎小管清除率、血容量不足有關(guān)，同時，導(dǎo)致euDKA的誘因也不應(yīng)忽視。當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、精神萎靡等癥狀時，無論血糖是否升高，均應(yīng)監(jiān)測血酮。同時建議患者保持良好的生活習(xí)慣，均衡營養(yǎng)，胰島素應(yīng)逐級減量。