張碧花，羅 麗，張曉東，項(xiàng) 濤*

0 引言

膿毒癥是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致危及生命的器官功能損害的綜合征，病死率高。膿毒性休克是膿毒癥合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞和代謝紊亂[1]。2017年全球約4 890萬膿毒癥病例，其中1 100萬人死亡，約占全球死亡總數(shù)的19.7%[2]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，主要包括炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)失調(diào)、免疫應(yīng)答紊亂、細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴、線粒體損傷、活性氧產(chǎn)生、糖萼降解脫落、內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的毛細(xì)血管滲漏、微循環(huán)障礙。其中微循環(huán)障礙是膿毒癥和膿毒性休克的重要病理生理改變[3-4]。目前，膿毒癥/膿毒性休克的治療手段主要包括抗感染、液體復(fù)蘇、器官功能支持、免疫調(diào)節(jié)等。膿毒性休克即使早期經(jīng)過上述治療之后，大循環(huán)已復(fù)蘇的狀態(tài)下，仍然可能存在微循環(huán)障礙，進(jìn)而影響局部組織細(xì)胞的氧供，導(dǎo)致器官功能障礙，因此，改善微循環(huán)成為治療膿毒性休克的關(guān)鍵。目前用于改善微循環(huán)及器官功能障礙的藥物包括維生素C、硫胺素、糖皮質(zhì)激素等[5]，但沒有特定的藥物和方法能有效改善微循環(huán)障礙或器官功能障礙。越來越多的證據(jù)表明，氫溴酸山莨菪堿(Anisodamine hydrobromide)能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，抑制炎癥因子風(fēng)暴，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，并對(duì)重要臟器細(xì)胞膜具有保護(hù)作用，從而起到改善微循環(huán)的作用，可能成為早期阻斷與預(yù)防膿毒癥及膿毒性休克的新的藥物選擇[6-9]。本文主要對(duì)氫溴酸山莨菪堿在膿毒癥/膿毒性休克治療中的機(jī)制和臨床應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 膿毒癥/膿毒性休克治療新理念

膿毒癥是宿主對(duì)感染的一種免疫失調(diào)反應(yīng)，其特征是全身炎癥反應(yīng)及其引起的多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)?；緳C(jī)制是炎癥因子激活了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(System inflammatory response syndrome,SIRS)，失控的SIRS又加重了膿毒癥并引起MODS[1]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時(shí)，機(jī)體會(huì)對(duì)細(xì)菌或病毒產(chǎn)生促炎反應(yīng)和抑炎反應(yīng)，在前期促炎反應(yīng)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生大量炎性因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)，機(jī)體的免疫處于過度激活狀態(tài)，隨后機(jī)體激活抑炎反應(yīng)，處于免疫抑制狀態(tài)[4]。在這個(gè)過程中，免疫過度反應(yīng)狀態(tài)導(dǎo)致炎癥因子風(fēng)暴[4]，使得膿毒癥患者病死率顯著增高。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)炎癥因子風(fēng)暴并適時(shí)、適量地調(diào)控炎癥反應(yīng)，對(duì)預(yù)防和阻斷膿毒癥的發(fā)生發(fā)展有重要意義，是預(yù)防膿毒癥的核心。因此，2020年中國(guó)急診專家共識(shí)提出“早期預(yù)防與阻斷”膿毒癥的新理念[10]。

膿毒性休克時(shí)，患者的外周循環(huán)與微循環(huán)處于失耦聯(lián)狀態(tài)，即使血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)得到糾正，但微循環(huán)灌注卻并未得到相應(yīng)改善，使得組織、器官缺氧和受損仍然持續(xù)存在[11-12]。膿毒性休克存在持久、嚴(yán)重、未及時(shí)糾正的微循環(huán)障礙，在死亡患者中更為顯著[3]。既往研究表明，膿毒性休克患者微循環(huán)障礙的嚴(yán)重程度及其持續(xù)時(shí)間與器官功能障礙和死亡率的增加有關(guān)，其結(jié)果顯示，微循環(huán)灌注程度較高，四分位存活率為70%和75%，微循環(huán)灌注程度低的四分位存活率為44%和3%[13-14]。此外，膿毒性休克時(shí)，持續(xù)的微循環(huán)障礙會(huì)加重氧攝取異常，其可能是MODS的觸發(fā)因素[15]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)改善微循環(huán)障礙，有助于改善器官功能障礙及降低死亡率。

2 氫溴酸山莨菪堿應(yīng)用于膿毒癥/膿毒性休克的相關(guān)機(jī)制

氫溴酸山莨菪堿是從茄科植物唐古特山莨菪根中提取的一種天然生物堿[6]。我國(guó)于1965年率先將氫溴酸山莨菪堿應(yīng)用于感染性休克，但其產(chǎn)量問題限制了其臨床應(yīng)用。直到2016年重新開始大量生產(chǎn)，臨床應(yīng)用才逐步增多。與人工合成的傳統(tǒng)老藥消旋山莨菪堿(兩對(duì)對(duì)映體并存的外消旋體)相比，氫溴酸山莨菪堿是天然植物提取的左外旋體。鈕心懿等[16]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，左旋體藥效活性是右旋體的100～1 000倍，M膽堿受體結(jié)合氫溴酸山莨菪堿是消旋山莨菪堿的2倍，而抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳等副作用發(fā)生率僅為其1/3。與消旋山莨菪堿相比，氫溴酸山莨菪堿也可通過抗炎、穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜、抗膽堿能受體、抗脂質(zhì)過氧化、拮抗凝血與促纖溶等機(jī)制[6]治療膿毒癥、膿毒性休克，但目前尚無證據(jù)表明兩者以相同的機(jī)制發(fā)揮作用。

2.1 器官保護(hù) MODS是膿毒癥最嚴(yán)重的形式，可導(dǎo)致以嚴(yán)重免疫功能障礙和分解代謝為特征的慢性危重病狀態(tài)[17]。目前，研究表明，膿毒癥中的器官功能障礙不僅僅是組織氧輸送減少的結(jié)果，而是對(duì)炎癥的多種反應(yīng)，包括內(nèi)皮和微血管功能障礙、免疫和自主神經(jīng)失調(diào)以及細(xì)胞代謝適應(yīng)性改變[18]。

有研究表明，炎癥反應(yīng)、腎細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙及凝血級(jí)聯(lián)激活是導(dǎo)致膿毒癥急性腎衰竭的主要發(fā)病機(jī)制[19]。氫溴酸山莨菪堿可能通過對(duì)抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥因子、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激來保護(hù)內(nèi)毒素導(dǎo)致的急性腎衰竭[7]。Zeng等[9]的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)氫溴酸山莨菪堿能顯著降低腎組織內(nèi)TNF-α、IL-1β及丙二醇濃度，增加超氧化物歧化酶水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。此研究為氫溴酸山莨菪堿對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的急性腎功能衰竭有保護(hù)作用提供了證據(jù)。

膿毒癥時(shí)肺組織對(duì)脂多糖的適應(yīng)性改變導(dǎo)致急性肺損傷[20]。山莨菪堿能抑制肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，因此一氧化氮生成減少。這一改變加強(qiáng)及保護(hù)內(nèi)皮屏障功能，改善肺水腫和肺泡氧合，最終改善膿毒癥肺損傷預(yù)后[21-22]。Zeng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸山莨菪堿還通過Gasdermin D(GSDMD)通路抑制細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡，減輕內(nèi)毒素所致的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡損傷和水腫，從而減輕急性肺損傷。該研究為氫溴酸山莨菪堿應(yīng)用于膿毒癥的肺損傷治療提供了證據(jù)。

目前膿毒癥心肌病的病理機(jī)制主要是內(nèi)毒素引起的心肌細(xì)胞氧化還原失調(diào)及后續(xù)功能紊亂[20]。研究表明，膿毒癥時(shí)心肌細(xì)胞活性氧和活性氮大量生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞過度氧化及心肌細(xì)胞線粒體損傷[23-24]。Celes等[25]在膿毒癥小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激會(huì)破壞心肌細(xì)胞膜、損傷肌層，進(jìn)而影響心肌收縮功能。山莨菪堿通過增強(qiáng)心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶活性增加清除氧自由基能力，進(jìn)而減輕心肌微結(jié)構(gòu)損傷[26]。山莨菪堿還可通過阻斷鈉通道及L-鈣通道達(dá)到抗心律失常的效果[27]。氫溴酸山莨菪堿可能通過抑制炎癥因子及增加超氧化物歧化酶來對(duì)抗內(nèi)毒素所致的氧化應(yīng)激及線粒體損傷[6-9]，與山莨菪堿作用類似。因此，氫溴酸山莨菪堿可能具備保護(hù)膿毒癥心肌損傷的能力，但需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

2.2 微循環(huán)障礙 微循環(huán)障礙是膿毒性休克的重要病理生理基礎(chǔ)，與休克患者的死亡率密切相關(guān)[28-30]。膿毒性休克時(shí)，外周血管阻力降低以及容量血管舒張，致使有效循環(huán)血量不足，組織器官灌注低，繼而發(fā)展為微循環(huán)功能障礙[31]，從而導(dǎo)致組織缺氧以及細(xì)胞功能損害。氫溴酸山莨菪堿可能從以下幾個(gè)方面改善微循環(huán)：①穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜；②拮抗膽堿能受體；③抗凝血與促纖溶；④保護(hù)血管內(nèi)皮通透性屏障[6]。

2.2.1 穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜 膿毒性休克時(shí)線粒體功能受損，ATP生成障礙，加之兒茶酚胺釋放增加，大量Ca2+內(nèi)流激活磷脂酶A2[32]，繼而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜穩(wěn)定性受損，最終加重微循環(huán)障礙。因此，細(xì)胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性在膿毒性休克中維持微循環(huán)功能起著關(guān)鍵作用。氫溴酸山莨菪堿可能通過改善線粒體功能及抑制Ca2+泵活性來穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜；另一方面，其可能直接嵌入細(xì)胞質(zhì)膜疏水區(qū)來穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)膜[6，33]。

2.2.2 拮抗膽堿能受體 有研究表明，機(jī)體通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)及膽堿能抗炎通路調(diào)控膿毒癥的炎癥反應(yīng)，其中膽堿能抗炎通路中的α7尼古丁受體在控制中樞和外周炎癥中起關(guān)鍵作用[34-36]。機(jī)體通過激活α7尼古丁受體，濃度依賴性地抑制LPS導(dǎo)致的TNF-α、IL-6和IL-1β等釋放，進(jìn)而對(duì)系統(tǒng)性炎癥和局部炎癥進(jìn)行負(fù)向調(diào)控[34]。膿毒癥可誘導(dǎo)延髓內(nèi)臟帶區(qū)域膽堿能和兒茶酚胺能神經(jīng)元凋亡及功能衰減，導(dǎo)致膽堿能抗炎通路調(diào)控功能被抑制，進(jìn)而誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴[34，37-38]。炎癥因子風(fēng)暴引起細(xì)胞損傷、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白等誘導(dǎo)及加重微循環(huán)障礙。氫溴酸山莨菪堿是M受體拮抗劑，可能通過阻斷M受體使更多的α7尼古丁受體被激活，從而激活膽堿抗炎通路，進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行反向調(diào)節(jié)[34，39]。

2.2.3 抗凝血與促纖溶 膿毒癥時(shí)，機(jī)體纖溶與凝血系統(tǒng)失衡，處在高凝的異常狀態(tài)即凝血功能障礙，導(dǎo)致大量微血管內(nèi)血栓形成，組織缺氧，器官微循環(huán)紊亂，進(jìn)一步加重器官功能障礙[40-41]。凝血功能障礙是膿毒癥重要的發(fā)病機(jī)制之一，與炎癥反應(yīng)之間互相影響，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[42]。膿毒癥時(shí)微血管內(nèi)皮損傷是導(dǎo)致凝血功能障礙的主要機(jī)制[43]，微血管內(nèi)血栓及微血管內(nèi)皮損傷影響微循環(huán)[44]，進(jìn)而加重微循環(huán)障礙。1982年，氫溴酸山莨菪堿被證實(shí)可能通過抑制粒細(xì)胞與血小板的聚集、血栓素合成，進(jìn)而抑制血栓形成[45]。此外，氫溴酸山莨菪堿的抗凝血及促纖溶作用可能與抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和維持血管內(nèi)皮糖萼等有關(guān)[6-8]。

2.2.4 保護(hù)血管內(nèi)皮通透性屏障 膿毒癥及膿毒性休克時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白降解，黏附連接與細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架間的相互作用下降，血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙[6，46-47]。氫溴酸山莨菪堿可以抑制血管內(nèi)皮鈣黏蛋白降解，進(jìn)而維持血管內(nèi)皮屏障的完整性[8]，最終改善膿毒癥時(shí)微循環(huán)障礙。膿毒癥時(shí)，血管內(nèi)皮糖萼被降解導(dǎo)致血管內(nèi)皮屏障被破壞，通透性增加，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)[48]。氫溴酸山莨菪堿通過保護(hù)糖萼，進(jìn)而抑制血液中白細(xì)胞和血小板等與內(nèi)皮的黏附，對(duì)抗內(nèi)毒素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮通透性的增加以及一氧化氮的生成，起著保護(hù)血管內(nèi)皮屏障的作用，從而改善微循環(huán)障礙[8，49]。

3 氫溴酸山莨菪堿的應(yīng)用時(shí)機(jī)

氫溴酸山莨菪堿目前主要應(yīng)用于膿毒性休克的治療。已有研究表明，膿毒性休克患者使用氫溴酸山莨菪堿后，末梢循環(huán)改善，乳酸、心率、血壓等恢復(fù)正常，意識(shí)轉(zhuǎn)清，能正確回答問題和完成指令性動(dòng)作[50]。前期氫溴酸山莨菪堿的產(chǎn)量問題限制其在臨床上的應(yīng)用，但其人工合成替代品消旋山莨菪堿在臨床使用較多，為氫溴酸山莨菪堿的使用提供了重要依據(jù)和參考。房閣等[51]將198例膿毒性休克患者分為3組(多巴胺組、山莨菪堿組及聯(lián)合組)，結(jié)果表明，聯(lián)合組能夠更好地維持患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，治療效果更佳。王日興等[52]研究了不同劑量山莨菪堿對(duì)膿毒性休克血管外肺水腫的影響及安全性，結(jié)果顯示，常規(guī)劑量山莨菪堿能夠降低膿毒性休克血管外肺水腫，改善預(yù)后。林瑞云等[22]探討肝素聯(lián)合山莨菪堿治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的療效及機(jī)制，結(jié)果顯示，小劑量肝素聯(lián)合山莨菪堿可改善患者預(yù)后，機(jī)制可能逆轉(zhuǎn)患者的過度炎癥、纖溶系統(tǒng)異常及改善微循環(huán)。郭玥馨[53]根據(jù)臨床治療方案不同，將感染性休克早產(chǎn)兒分為對(duì)照組及研究組，對(duì)照組使用酚妥拉明治療，研究組使用酚妥拉明聯(lián)合山莨菪堿治療，結(jié)果顯示，研究組的早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)及腎功能改善，治療效果顯著。氫溴酸山莨菪堿為山莨菪堿的左旋體，其效應(yīng)為消旋體的1 000倍，因此，臨床上治療膿毒性休克的作用可能更強(qiáng)效。

綜上所述，氫溴酸山莨菪堿在改善微循環(huán)、抑制炎癥因子、保護(hù)膿毒癥所致的器官功能障礙等方面效果較明顯，為治療急重癥膿毒癥/膿毒性休克提供了新思路，但仍缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)及動(dòng)物研究。因此，希望后續(xù)能有更多的大規(guī)模、多中心的高質(zhì)量臨床研究，為膿毒癥/膿毒性休克的患者提供更為有效及預(yù)后更好的治療方案。