張 瀅,王超昌,蒿夢瀟,邢 瑞,茆 燁,顏 明

0 引言

近年來肥胖人口日益增多，肥胖患者因其脂肪組織比例增加、血容量增加、肝腎功能異常等變化，影響了肌松藥的藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)，肌松殘余(Residual neuromuscular blockade,RNMB)發(fā)生率非常高[1-2]。RNMB可能會導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、術(shù)后躁動、蘇醒延遲及術(shù)后肺部并發(fā)癥(Postoperative pulmonary complications,PPCs)發(fā)生率增加、恢復(fù)室(Post-anesthesia care unit,PACU)及住院時間延長等[3-4]。加之肥胖人群本身常合并困難氣道或睡眠呼吸暫停綜合征等，更增加了其PPCs的風(fēng)險[5-6]，肥胖患者RNMB問題成為麻醉醫(yī)生關(guān)注的焦點。目前,臨床上羅庫溴銨的特異性拮抗劑舒更葡糖雖能顯著縮短肌松恢復(fù)時間，但因其價格昂貴及潛在的嚴(yán)重過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和使用限制[7]，尚未在臨床大規(guī)模使用，僅用于困難氣道肌松逆轉(zhuǎn)等急危重情況。因此，尋找價格低廉、安全且有效的替代方法尤為必要。鈣離子在神經(jīng)肌肉接頭對信號傳導(dǎo)起著關(guān)鍵作用，血清離子鈣濃度的增加可降低神經(jīng)肌肉接頭對非去極化肌松藥的敏感性，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯深度的降低[8]。采用鈣劑作為新斯的明增效劑，進(jìn)行臨床術(shù)后肌松拮抗為新興研究熱點，且在肥胖人群中研究尚為空白。本研究擬評估肥胖患者胃減容術(shù)后采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明進(jìn)行肌松拮抗的安全性及有效性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院擇期行胃減容手術(shù)的肥胖患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①BMI≥30 kg/m2；②患者年齡18～60歲；③ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①困難氣道；②既往哮喘、慢性阻塞性肺疾病、術(shù)前3個月內(nèi)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征病史；③術(shù)前肝、腎功能異常；④有神經(jīng)肌肉疾病的患者，正在服用會影響神經(jīng)肌肉阻滯藥物作用時間和強度的藥物；⑤術(shù)前鈉、鉀、鎂、鈣電解質(zhì)紊亂者；⑥對于所使用的藥物過敏；⑦惡性高熱病史；⑧存在新斯的明、阿托品及鈣劑使用禁忌證的患者；⑨參與其他相關(guān)臨床試驗或拒絕參與試驗者；⑩手術(shù)時間<1 h或>4 h。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(受理號：XYFY2021-KL066-02)，并在中國臨床試驗中心注冊(注冊號：ChiCTR21000 48858)，所有患者均簽署術(shù)前知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組患者入手術(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測血氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(BP)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。麻醉誘導(dǎo)：開放靜脈通路，所有藥物劑量均按去脂體重(Lean body weight,LBW)計算，LBW計算公式[9]：LBW男=(9 270×體重)/(6 680+216×BMI)；LBW女=(9 270×體重)/(8 780+244×BMI)，泵注右美托咪定0.5 μg/kg，橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，監(jiān)測麻醉深度(BIS)及體溫。靜注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，待患者睫毛反射消失后，將受測手臂外展固定于托手板上，拇指與食指安裝位移傳感器，采用Ohmeda GE E-NMT-00壓電法監(jiān)測拇內(nèi)收肌的TOF變化，頻率為2 Hz，波寬0.2 ms，電流強度60 mA，每個成串刺激間隔20 s?；€穩(wěn)定后靜注依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg，當(dāng)TOF計數(shù)為0時，行氣管插管并行機(jī)械通氣，呼吸參數(shù)設(shè)為潮氣量6～8 ml/kg、吸入氧濃度80%，氧流量2 L/min、PEEP為5～8 cmH2O、調(diào)整呼吸頻率使PETCO2維持在35～45 mmHg。麻醉維持：術(shù)中采用丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)持續(xù)泵注，使BIS值維持在40～60。根據(jù)血壓及心率變化使用血管活性藥物，維持HR及MAP的波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%。采用醫(yī)用暖風(fēng)機(jī)及加溫毯等保溫措施，使患者鼻咽溫度≥ 36.0 ℃。模擬閉環(huán)靶控輸注方式，待TOF計數(shù)為1后開啟微量注射泵，持續(xù)輸注羅庫溴銨10 μg/(kg·min)，使TOF計數(shù)維持在1～2，具體調(diào)控方式參考文獻(xiàn)[10]。停藥及拔管：沖洗腹腔時，停止羅庫溴銨泵注，當(dāng)TOF計數(shù)≥3時，靜注新斯的明40 μg/kg及阿托品20 μg/kg；試驗組予葡萄糖酸鈣注射液20 mg/kg，稀釋至20 ml，以5 ml/min的速率泵注；對照組予等容積0.9%氯化鈉注射液等速泵注。手術(shù)結(jié)束后停用瑞芬太尼,TOFr≥0.7后停用丙泊酚，待達(dá)拔管標(biāo)準(zhǔn)后拔除氣管導(dǎo)管。待TOFr≥0.9送入PACU，予以面罩吸氧2 L/min。當(dāng)Aldrete評分≥9分時送回病房。

1.3 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)：記錄兩組患者肌松恢復(fù)時間，定義為給完肌松拮抗劑到TOFr(T4/T1)≥0.9的時間。次要指標(biāo)：記錄兩組患者給肌松拮抗劑后5 min、10 min、20 min的RNMB發(fā)生率。記錄兩組患者拔管時的躁動鎮(zhèn)靜(Ricker Sedation Agitation Scale,SAS)評分、PACU中躁動、低氧血癥、惡心嘔吐發(fā)生率、PACU停留時間、首次下床活動時間、術(shù)后住院時間、PPCs發(fā)生情況。安全指標(biāo)：記錄兩組患者給予拮抗劑前10 min(T1)、給予拮抗后10 min(T2)以及術(shù)后第2天(T3)血壓、心率、血鈣濃度以及葡萄糖酸鈣相關(guān)注射不良反應(yīng)(全身發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、頭暈、注射部位疼痛、心律失常等)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者ASA分級、性別組成、年齡、身高、體重、BMI、LBW、吸煙史、合并癥情況、術(shù)前血壓、心率、血鈣濃度、拮抗時體溫、手術(shù)時長、麻醉時間、羅庫溴銨總用量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術(shù)后肌松恢復(fù)情況比較 試驗組肌松恢復(fù)時間相比對照組明顯縮短(P<0.05)；拮抗后20 min，試驗組的RNMB發(fā)生率相比對照組明顯降低(P<0.05)；兩組患者拮抗后5 min、10 min的RNMB發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者拔管時SAS評分及一般恢復(fù)時間比較 試驗組拔管時SAS評分優(yōu)于對照組(P<0.05)；試驗組患者PACU停留時間相比對照組縮短(P<0.05)；兩組患者首次下床時間、術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)及PPCs發(fā)生率比較 兩組患者術(shù)后躁動、低氧血癥、惡心嘔吐以及PPCs發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)中一般資料比較

表2 兩組患者術(shù)后肌松恢復(fù)情況比較

2.5 安全性評價 兩組患者T1、T3時的血鈣濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2時對照組患者血鈣濃度為(1.17±0.05) mmol/L，試驗組患者由于靜泵葡萄糖酸鈣后血鈣濃度明顯增高，為(1.26±0.07) mmol/L，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但試驗組血鈣濃度在正常范圍內(nèi)，且試驗組沒有發(fā)生全身發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、頭暈、注射部位疼痛、心律失常等葡萄糖酸鈣注射不良反應(yīng)。各個時間點組間患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同時刻血鈣濃度及血流動力學(xué)變化(n=40)

3 討論

RNMB是指手術(shù)結(jié)束后患者在麻醉蘇醒期由于肌松藥或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)殘余導(dǎo)致肌力未完全恢復(fù)，而引起一系列不良反應(yīng),可表現(xiàn)為全身乏力、呼吸肌無力、咳嗽無力、咽部肌肉失調(diào)等，導(dǎo)致術(shù)后躁動、低氧血癥、反流誤吸、PPCs發(fā)生率增加及住院時間延長等[4,11]。肥胖患者脂肪組織占多數(shù)，麻醉給藥后大部分血液流向血供更豐富的非脂肪組織，羅庫溴銨為水溶性藥物，易在體內(nèi)造成蓄積，肌松作用時間延長，導(dǎo)致RNMB頻頻發(fā)生[12]。有研究表明，正常體重患者拮抗后10 min的RNMB發(fā)生率為15.38%[7]。本研究中采用相似的麻醉給藥方案，相同的拮抗藥劑量及拮抗時機(jī)進(jìn)行拮抗，10 min后肥胖患者RNMB發(fā)生率高達(dá)87.5%，可見肥胖患者的RNMB問題值得關(guān)注。

臨床中影響肥胖患者肌松恢復(fù)的因素可能還有手術(shù)時長、吸入麻醉藥、給藥方式、體溫、電解質(zhì)、氣腹和拮抗時機(jī)等[13]，故本研究中限定了手術(shù)時長為1～4 h，術(shù)中采用全憑靜脈麻醉方案，模擬閉環(huán)靶控輸注，術(shù)中嚴(yán)格控制患者體溫，間斷監(jiān)測血氣分析，調(diào)整呼吸參數(shù)，避免內(nèi)環(huán)境紊亂，減少個體因素的影響，并按照臨床推薦拮抗時機(jī)于TOFr≥3時進(jìn)行拮抗[14]。

鈣含量的變化對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能的影響是多方面的：促使突觸前膜釋放乙酰膽堿，使接頭部乙酰膽堿濃度增高；穩(wěn)定突觸后膜，減弱其對乙酰膽堿的敏感性；在肌原纖維水平參與橫紋肌興奮-收縮偶聯(lián),調(diào)節(jié)肌纖維舒張周期等[15]。有研究顯示，在繼發(fā)于甲亢的血清鈣水平升高的患者中，阿曲庫銨作用時間縮短[16]；也有研究顯示，維拉帕米和氨氯地平減慢了健康受試者的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能[17]。這些研究表明，鈣不僅可抵抗肌松藥引起的神經(jīng)肌肉阻滯，也可增強非去極化的神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)。臨床中葡萄糖酸鈣常用于低鈣血癥，但其對肌松恢復(fù)的影響未被充分研究。本研究中，采用葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明進(jìn)行術(shù)后肌松拮抗，發(fā)現(xiàn)試驗組肌松恢復(fù)時間相對縮短了25%，與既往研究基本一致[10]。本研究中，葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明只降低了肥胖患者拮抗后20 min的RNMB發(fā)生率，而Choi等[7]的研究顯示，其降低了正常人群拮抗后5 min的RNMB發(fā)生率，對10 min、20 min的RNMB發(fā)生率無顯著影響，推測可能是因為肥胖患者的肌松蓄積效應(yīng)而導(dǎo)致其肌松恢復(fù)較正常人群緩慢。綜上所述，葡萄糖酸鈣可作為新斯的明的增效劑，加速肥胖患者胃減容術(shù)后肌松恢復(fù)，降低RNMB發(fā)生率。

本研究中，對照組患者拔管時的SAS評分有所改善，這可能是因為對照組患者全身乏力的程度有所改善，患者拔管更加配合。試驗組患者PACU停留時間縮短，而兩組患者術(shù)后首次下床時間、出院時間無明顯差異，推測鈣劑可能僅能夠促進(jìn)肥胖患者的早期肌松恢復(fù)，對遠(yuǎn)期肌松恢復(fù)影響不大，這與Choi等[7]的研究結(jié)果一致，這可能也是羅庫溴銨的半衰期導(dǎo)致的。試驗組患者PACU中躁動、低氧血癥、惡心嘔吐及PPCs例數(shù)較少，但是兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Ju等[18]的研究結(jié)果一致，這可能是因為本研究樣本量是依據(jù)肌松恢復(fù)時間計算的，尚需開展大樣本研究來比較兩組臨床結(jié)局之間是否有差異。

既往研究表明，20 mg/kg的葡萄糖酸鈣對婦科腔鏡手術(shù)患者術(shù)后肌松恢復(fù)有益[10]，本研究中延用此劑量。肥胖患者靜泵20 mg/kg的葡萄糖酸鈣，患者血鈣濃度輕微增加，但均未發(fā)生顯著高鈣血癥，且沒有出現(xiàn)相關(guān)葡萄糖酸鈣注射不良反應(yīng)，術(shù)后第2天兩組患者血鈣濃度水平相當(dāng)，表明靜泵20 mg/kg的葡萄糖酸鈣對肥胖患者比較安全。Shapira等[19]的研究表明，靜注氯化鈣時，早期可觀察到心率、血壓升高，這可能是由于心肌細(xì)胞膜中鈣離子的快速交換與乙酰膽堿酯酶和離子鈣產(chǎn)生協(xié)同作用所致[20]。本研究中，拮抗后兩組均一過性地出現(xiàn)血壓升高，而心率減慢，這可能是本研究中新斯的明劑量較大導(dǎo)致，但患者血壓、心率變化均在20%安全范圍內(nèi)，表明葡萄糖酸鈣20 mg/kg聯(lián)合新斯的明40 μg/kg對其血流動力學(xué)影響比較平穩(wěn)。

綜上所述，葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明可安全用于肥胖患者胃減容術(shù)后肌松拮抗，能夠更快地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的肌松作用，縮短肥胖患者早期肌松恢復(fù)時間，降低RNMB發(fā)生率，改善患者拔管時SAS評分、縮短PACU停留時間，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，具有臨床實用性。