吳珮涵，王曉霞

0 引言

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病，是脊柱關(guān)節(jié)炎(Spondyloarthritis,SpA)中最典型的臨床類型，我國的發(fā)病率為0.25%，有明顯家族聚集現(xiàn)象。本病多呈上行性發(fā)展，中軸關(guān)節(jié)受累為主，可合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱強(qiáng)直甚至畸形。由于AS發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前尚缺乏可以根治AS的方法。AS的治療目前主要包括非甾體類抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)，其中DMARDs又包括傳統(tǒng)合成DMARDs、靶向合成DMARDs、生物制劑DMARDs(biologic DMARDs,bDMARDs)。bDMARDs可以靶向結(jié)合參與炎癥或免疫過程的分子或受體，發(fā)揮抗炎、止痛、改善功能等作用，已成為AS患者的臨床常用藥，目前在AS患者中進(jìn)行研究的bDMARDs包括靶向TNF-α、IL-17、IL-23、IL-6、CD20等。

1 靶向TNF-α的bDMARDs

TNF具有激活淋巴細(xì)胞和破骨細(xì)胞、促進(jìn)血管形成等作用，參與了AS、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎(Psoriatic arthritis,PsA)等多種自身免疫性疾病。腫瘤壞死因子抑制劑(TNF inhibitor,TNFi)起效快、療效佳、不良反應(yīng)較少，能夠延緩骨質(zhì)破壞，從而延緩AS患者影像學(xué)進(jìn)展，目前已在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并取得了良好的療效[1]。TNFi的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、感染(如結(jié)核病和乙肝的激活)及誘發(fā)自身免疫性疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，用藥前需認(rèn)真篩查，用藥過程中密切監(jiān)測(cè)病情變化，以確?；颊叩陌踩?。

1.1 依那西普 依那西普是一種TNF-α受體二聚體p75胞外段及人IgG1 Fc段重組的融合蛋白，分別于1998年及2000年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、RA、PsA及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenile idiopathic arthritis,JIA)等疾病。2005年進(jìn)入日本，2010年進(jìn)入中國，商品名為Enbrel/恩利。與傳統(tǒng)藥物相比，依那西普起效快、效果好、不良反應(yīng)輕微、患者耐受性良好。

目前關(guān)于TNFi對(duì)AS患者結(jié)構(gòu)性病變影響的研究十分有限。最近一項(xiàng)研究比較了依那西普及安慰劑對(duì)新發(fā)AS患者骶髂關(guān)節(jié)磁共振成像(MRI)結(jié)構(gòu)性病變的影響，研究納入了來自EMBARK試驗(yàn)的163例患者(給予依那西普)和來自DESIR試驗(yàn)的76例患者(給予安慰劑)。與對(duì)照組相比，依那西普組MRI下骶髂關(guān)節(jié)侵蝕減少和回填增加的患者比例明顯較高。使用依那西普獲得AS病情活動(dòng)度評(píng)分(Ankylosing spondylitis disease activity score,ASDAS)持續(xù)緩解的患者(34/104,32.7%)與未獲得ASDAS持續(xù)緩解患者(5/104,4.8%)相比，侵蝕減少和回填增加的比例明顯增高(P<0.001)，但ASDAS持續(xù)緩解與MRI結(jié)構(gòu)性病變變化之間的聯(lián)系尚不清楚[2]。

我國依那西普生物類似藥如益賽普、強(qiáng)克、安佰諾分別于2005、2011、2015年獲批上市，價(jià)格較依那西普低，能有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為我國AS患者的臨床常用藥。一項(xiàng)益賽普治療60例AS患者的研究發(fā)現(xiàn)，滿足強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分-C反應(yīng)蛋白指標(biāo)(Ankylosing spondylitis disease activity score-C reactive protein，ASDAS-CRP)<2.1的患者第4、12、24周益賽普有效血清濃度的臨界值分別為2.32、2.12及2.36 μg/ml，且益賽普水平高于臨界值的患者較低于臨界值的患者具有更低的Bath強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)和TNF-α水平，因此，若能使患者益賽普水平盡早達(dá)到臨界值，則可有效控制患者的疾病活動(dòng)，這可作為對(duì)中國AS患者使用益賽普治療的合理指導(dǎo)[3]。

1.2 英夫利西單抗 英夫利西單抗是體外合成的TNF-α人鼠嵌合式單克隆抗體，分別于1998年及1999年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、RA、銀屑病、PsA、克羅恩病(Crohn′s disease,CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)等疾病，2003年引入日本，2007年進(jìn)入中國，商品名為Remicade/類克，是臨床上最早用于治療AS的生物制劑。一項(xiàng)在402例AS患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗治療AS的長期不良事件大多數(shù)為感染，特別是肺炎和尿路感染，并且高基線CRP和ESR是長期不良事件的預(yù)測(cè)因子，但升高的CRP和ESR對(duì)短期不良事件具有保護(hù)作用[4]。2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/美國脊柱炎協(xié)會(huì)/脊柱關(guān)節(jié)炎研究和治療網(wǎng)絡(luò)(ACR/SAA/SPARTAN)關(guān)于AS和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(Non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA)的治療指南更新(后文稱“2019 ACR/SAA/SPARTAN指南”)中指出，原則上不推薦任何TNFi作為首選，但對(duì)于合并葡萄膜炎及炎癥性腸病的AS患者，有條件地推薦使用單克隆抗體TNFi而非其他生物制劑，英夫利西單抗及阿達(dá)木單抗的療效優(yōu)于依那西普。

英夫利西單抗生物類似藥CT-P13分別于2013年及2016年經(jīng)EMA及FDA批準(zhǔn)上市，適用于英夫利西單抗的所有適應(yīng)證。一項(xiàng)回顧性分析證實(shí)，對(duì)于AS或RA患者長達(dá)5年的CT-P13治療是安全有效的，這是迄今為止關(guān)于CT-P13在AS或RA患者中安全性及有效性的最長期的證據(jù)[5]。

1.3 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是作用于TNF-α IgG1的人源化單克隆抗體，分別于2002年及2003年被FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、RA、JIA、PsA、CD、UC等疾病，2010年進(jìn)入中國，商品名為Humira/修美樂，其安全性及有效性已得到證實(shí)[6]。

一項(xiàng)依那西普與阿達(dá)木單抗治療活動(dòng)性AS的頭對(duì)頭、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在明確阿達(dá)木單抗與依那西普在AS患者中交替使用的有效性及安全性?；颊弑浑S機(jī)分為2組，分別給予依那西普(治療組，n=9)與阿達(dá)木單抗(對(duì)照組，n=9)8周，隨后更換為阿達(dá)木單抗(治療組)與依那西普(對(duì)照組)8周。兩組患者ASDAS的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(第8周時(shí)分別為0.90±1.39及1.24±1.40，P=0.612；第16周時(shí)分別為1.02±1.22及1.26±1.44，P=0.707)。兩組患者在第8周國際強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)價(jià)(Assessment in ankylosing spondylitis，ASAS)量表改善20%(ASAS20)應(yīng)答率分別為33%及44%，P=1.000，ASAS40應(yīng)答率分別為22%及22%，P=1.000；在第16周，兩組患者ASAS20應(yīng)答率分別為22%及22%，P=1.000，ASAS40應(yīng)答率分別為22%及22%，P=1.000，進(jìn)一步證明了這兩種藥物在治療AS方面的等效性。兩組均耐受良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，阿達(dá)木單抗在兩組患者的偏好量表結(jié)果中顯示更受歡迎[7]。

我國阿達(dá)木單抗生物類似藥BAT1406于2019年在國內(nèi)上市，商品名為格樂立，是國內(nèi)首個(gè)獲批的阿達(dá)木單抗生物類似藥。隨后安建寧也于同年上市。IBI303和HS016的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也分別證實(shí)了各自在24周治療期內(nèi)的安全性及有效性與阿達(dá)木單抗類似。評(píng)估HS016與阿達(dá)木單抗治療活動(dòng)性AS的療效和安全性的多中心III期臨床試驗(yàn)，將648例患者隨機(jī)分配為HS016組(n=416)及阿達(dá)木單抗組(n=232)，HS016組(364/416,87.5%)和阿達(dá)木單抗組(209/232,90.1%)在第24周ASAS20應(yīng)答率無顯著差異。次要終點(diǎn)指標(biāo)(其他療效評(píng)估參數(shù)、健康評(píng)估、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性參數(shù))之間也無顯著差異。同樣，兩組之間治療期間出現(xiàn)的不良事件(Treatment-emergent adverse events,TEAE)發(fā)生率無顯著差異，且大多數(shù)為輕至中度，初步證實(shí)HS016在24周治療期間的有效性及安全性與阿達(dá)木單抗類似[8-10]。

1.4 戈利木單抗 戈利木單抗是一種針對(duì)TNF-α IgG1的完全人源化單克隆抗體，于2009年被FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、RA、PsA、UC等疾病，2018年進(jìn)入中國，商品名為Simponi/欣普尼。為期1年的GO-ALIVE研究評(píng)估了戈利木單抗在AS患者中的安全性及有效性，208例患者被隨機(jī)分為2組，分別為戈利木單抗組(A組，n=105)及安慰劑改為戈利木單抗組(B組，n=103)，A組在第0、4周及隨后每8周給予靜脈注射戈利木單抗2 mg/kg，B組在第0、4、12周給予安慰劑，第16、20周及隨后每8周給予戈利木單抗2 mg/kg。研究顯示，在第16周A、B組達(dá)到ASAS20緩解的患者比例分別為73.3%和26.2%。但從第20周開始，即B組患者開始戈利木單抗治療4周后，兩組患者的療效反應(yīng)大致相似，在第52周，A、B組達(dá)到ASAS20的患者比例分別為69.5%及65.0%；達(dá)到ASAS40的患者比例分別為56.2%及51.5%；達(dá)到BASDAI 50的患者比例分別為56.2%及55.3%[11-12]。

1.5 賽妥珠單抗 賽妥珠單抗是聚乙二醇化的TNF-α單克隆抗體，分別于2008年及2009年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、RA、PsA等疾病，2019年進(jìn)入中國，商品名為Cimzia/希敏佳。一項(xiàng)在AS和nr-axSpA患者中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn)(RAPID-AxSpA),將325例患者分為安慰劑組(n=117)和賽妥珠單抗組(n=218，其中AS 121例，nr-axSpA 97例)，分別給予安慰劑、賽妥珠單抗200 mg每2周(n=111)、賽妥珠單抗400 mg每4周(n=107)，第24周賽妥珠單抗組與安慰劑組相比ASAS20和ASAS40的患者比例明顯較高，并且賽妥珠單抗在axSpA的多種表現(xiàn)(包括外周疾病、肌腱炎等)中都顯示出了很好的療效并可長期維持[13-15]。

2 靶向白介素的bDMARDs

2.1 靶向IL-17

2.1.1 司庫奇尤單抗 司庫奇尤單抗是一種完全人源化抗IL-17A IgG1的單克隆抗體，于2015年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、PsA、斑塊型銀屑病等疾病，2014年在日本上市，2019年進(jìn)入中國，商品名為Cosentyx/可善挺，是AS中第一個(gè)獲批的IL-17抑制劑。由于司庫奇尤單抗能夠有效降低AS患者臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，且起效快、不良反應(yīng)少，因此，極有可能成為下一個(gè)廣泛應(yīng)用于AS患者的生物制劑，研發(fā)前景值得期待。

在AS患者中進(jìn)行的2項(xiàng)大型、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，司庫奇尤單抗可以有效降低患者疾病活動(dòng)度，與TNFi的治療效果接近。值得注意的是，司庫奇尤單抗對(duì)TNF治療失敗的患者也同樣起效[16-17]。比較司庫奇尤單抗和GP2017(阿達(dá)木單抗生物類似藥)影響AS患者影像學(xué)進(jìn)展的試驗(yàn)也已開始進(jìn)行。另一項(xiàng)觀察司庫奇尤單抗長期安全性的研究，將其在AS、PsA及銀屑病患者中進(jìn)行的28項(xiàng)臨床試驗(yàn)及上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，共分析了12 637例患者，結(jié)果顯示，活動(dòng)性肺結(jié)核或潛伏性肺結(jié)核感染少見，嚴(yán)重不良事件(Serious adverse event,SAE)、機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤及主要心血管不良事件的發(fā)生率較低，并且隨時(shí)間推移無明顯增加，初步證實(shí)司庫奇尤單抗長期應(yīng)用的安全性[18]。

但一項(xiàng)評(píng)估IL-17抑制劑(包括司庫奇尤單抗、ixekizumab、netakimab、bimekizumab)在AS患者中有效性及安全性的Meta分析結(jié)果顯示，IL-17抑制劑在顯著提高AS患者ASAS20、ASAS40應(yīng)答率的同時(shí)，也增加了AE(OR=1.23，P=0.03)和鼻咽炎(OR=1.72，P<0.01)的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性仍有待在更大樣本量及更長隨訪時(shí)間的研究中進(jìn)一步證實(shí)[19]。

2.1.2 依奇珠單抗 依奇珠單抗是一種抗IL-17A的高親和性單克隆抗體，于2016年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療AS、PsA及斑塊型銀屑病，2019年進(jìn)入中國，商品名為Taltz/拓咨。目前依奇珠單抗在AS患者中進(jìn)行的2項(xiàng)研究(COAST-V、COAST-W)結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。在COAST-V研究中，將既往未使用過生物制劑的AS患者分為4組，分別給予依奇珠單抗80 mg每2周、依奇珠單抗80 mg每4周、阿達(dá)木單抗40 mg每2周及安慰劑，在第16周達(dá)到ASAS40的患者比例分別為52%、48%、36%及18%，依奇珠單抗和阿達(dá)木單抗兩組療效都優(yōu)于安慰劑組，且兩組間療效無顯著差異。試驗(yàn)過程中，依奇珠單抗組和阿達(dá)木單抗組分別有1例患者發(fā)生念珠菌病，依奇珠單抗組1例患者發(fā)生CD。而在COAST-W研究中，將對(duì)TNFi反應(yīng)不充分或耐受不良的AS患者分為3組，分別給予依奇珠單抗80 mg每2周、依奇珠單抗80 mg每4周及安慰劑，在第16周達(dá)到ASAS40的患者比例分別為31%、25%及13%。由此可見，對(duì)于未使用過生物制劑或?qū)NFi反應(yīng)不充分或耐受不良的AS患者，依奇珠單抗可能是一種不錯(cuò)的治療選擇[20-21]。

2.1.3 Bimekizumab Bimekizumab是一種結(jié)合IL-17A及IL-17F的雙重抑制劑，目前未上市。在AS患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照IIb期試驗(yàn)顯示，與安慰劑(13%)相比，接受bimekizumab(47%)的患者達(dá)到ASAS40的比例更高，其延長至4年的長期試驗(yàn)正在進(jìn)行中[22]。由于藥物作用機(jī)制類似，bimekizumab的安全性與司庫奇尤單抗及依奇珠單抗相當(dāng)[23]。另一項(xiàng)評(píng)估AS患者使用bimekizumab或賽妥珠單抗治療12周后AS疾病活動(dòng)度及成骨細(xì)胞活性變化是否與延緩脊柱影像學(xué)進(jìn)展有關(guān)的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.1.4 布羅利尤單抗 布羅利尤單抗是一種抗IL-17A的全人源化單克隆抗體，于2017年被FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療銀屑病，商品名為Siliq/Kyntheum，目前未在中國上市。布羅利尤單抗在AS患者中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)因數(shù)名患者出現(xiàn)自殺企圖而被終止，但關(guān)于抑制IL-17A與自殺行為之間是否存在關(guān)聯(lián)仍具有爭(zhēng)議[24]。最近布羅利尤單抗與安慰劑對(duì)照治療AS患者的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行招募。

2.1.5 Netakimab Netakimab是一種抗IL-17A的人源化單克隆抗體，在I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，初步證實(shí)了其有效性及安全性[25]。一項(xiàng)研究將89例活動(dòng)性AS患者隨機(jī)分為4個(gè)組，分別給予皮下注射netakimab(40、80、120 mg)或安慰劑，治療16周后，ASAS20緩解率分別為72.73%、81.82%、90.91%及42.86%，起效最快、安全性最好、最有效的netakimab劑量是120 mg，試驗(yàn)過程中未觀察到SAE或劑量依賴性毒性[26]。另一項(xiàng)評(píng)估netakimab在AS患者中有效性及安全性的國際多中心III期臨床研究正在進(jìn)行。

2.2 靶向IL-12/23 IL-23/Th17軸是AS的一個(gè)重要的炎癥通路，AS與IL-23、IL-23R基因(編碼IL-23受體)的聯(lián)系緊密，這表明IL-23可能參與了AS的發(fā)病過程。IL-23由p19和p40亞基組成，其p40亞基與IL-12共享。因此，結(jié)合p40亞基的藥物如烏司奴單抗可以同時(shí)抑制IL-12和IL-23，而結(jié)合p19亞基的藥物如rizankizumab、tildrakizumab和guselkumab近期也被引入治療AS的臨床研究。

烏司奴單抗于2009年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療銀屑病、PsA、UC等疾病，2019年進(jìn)入中國，商品名為Stelara/喜達(dá)諾。一項(xiàng)開放性試驗(yàn)顯示，烏司奴單抗對(duì)AS患者有良好的療效[27]。而在AS患者中進(jìn)行的3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)均未顯示出烏司奴單抗對(duì)AS的療效。

Rizankizumab與安慰劑相比，AS患者治療12周及隨后延長至40周，兩組ASAS40應(yīng)答率無明顯區(qū)別，此結(jié)果對(duì)IL-23是AS發(fā)病機(jī)制及疾病驅(qū)動(dòng)因素的觀點(diǎn)提出挑戰(zhàn)[28]。

2.3 靶向IL-1 阿那白滯素是一種重組非糖基化IL-1受體拮抗劑，分別于2001年及2002年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療RA、Still病、新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病、Cryopyrin蛋白相關(guān)周期性綜合征等疾病，商品名為Kineret，目前尚未在國內(nèi)上市。一項(xiàng)評(píng)估其安全性及有效性的臨床試驗(yàn)顯示，使用阿那白滯素治療后，患者BASDAI、CRP和受影響的周圍關(guān)節(jié)數(shù)量并無明顯改善，阿那白滯素對(duì)AS的治療無效。然而在另一項(xiàng)小型開放性試驗(yàn)中，阿那白滯素能夠輕微改善9例急性期反應(yīng)物升高的AS患者的臨床參數(shù)[29-30]。

2.4 靶向IL-6 托珠單抗是第一個(gè)人工合成的針對(duì)IL-6受體的單克隆抗體，也是目前唯一一個(gè)在臨床上用于治療AS的抗IL-6抗體。分別于2010年及2009年經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療RA、多關(guān)節(jié)炎型JIA(pJIA)、全身型JIA(sJIA)等疾病，2013年進(jìn)入中國，商品名為Actemra/RoActemra/雅美羅。一項(xiàng)在活動(dòng)性AS患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，托珠單抗組的BASDAI并無明顯改變[31]。而另一項(xiàng)在使用托珠單抗治療的4例AS患者(均合并外周滑膜炎)中進(jìn)行的研究顯示，托珠單抗不僅可降低AS患者CRP水平及臨床癥狀評(píng)分，而且可延緩影像學(xué)進(jìn)展。其有效性及安全性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.5 靶向白細(xì)胞分化抗原 利妥昔單抗是一種直接作用于B細(xì)胞表面分子CD20的單克隆抗體，分別于1997年及1998年被FDA及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療RA、肉芽腫性血管炎、顯微鏡下多血管炎等疾病，2008年進(jìn)入中國，商品名為Rituxan/MabThera/美羅華。在10例未使用TNFi或TNFi治療失敗的活動(dòng)性AS患者中，未使用TNFi的患者達(dá)到ASAS40的比例較預(yù)期高，而在TNFi治療失敗的患者中未觀察到明顯療效，因這項(xiàng)研究規(guī)模小且為開放標(biāo)簽試驗(yàn)，利妥昔單抗對(duì)AS患者的療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)[32-33]。

3 結(jié)語

生物制劑的療效與毒副作用并存，我們?cè)趶?qiáng)調(diào)早期治療的同時(shí)，也要考慮到長期用藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如降低免疫功能、誘發(fā)感染及其他免疫系統(tǒng)疾病等。目前，2018年APLAR 發(fā)布的axSpA治療指南推薦TNFi作為AS患者使用生物制劑的起始治療藥物，對(duì)經(jīng)足量使用TNFi治療至少12周后仍有疾病活動(dòng)的AS成年患者，條件性推薦使用另一種TNFi或司庫奇尤單抗進(jìn)行治療。但2019 ACR/SAA/SPARTAN指南指出，對(duì)于使用NSAIDs治療后仍為活動(dòng)性AS的患者，強(qiáng)烈建議使用TNFi、司庫奇尤單抗或依奇珠單抗治療，而推薦使用 TNFi 優(yōu)于司庫奇尤單抗或依奇珠單抗的推薦證據(jù)等級(jí)極低。盡管目前AS的治療藥物選擇多種多樣，但仍有患者對(duì)目前的治療藥物反應(yīng)不充分或耐受不良，這就需要進(jìn)一步研究最佳的用藥順序(一線、二線及三線藥物的選擇)、藥物之間的切換方式及可能的聯(lián)合治療方法。如針對(duì)兩種細(xì)胞因子(如TNF和IL-17)的聯(lián)合用藥，可能成為AS患者對(duì)一種細(xì)胞因子反應(yīng)不足時(shí)的潛在治療選擇；而另一種令人期待的組合是生物制劑(如TNFi)和小分子靶向藥物(如JAK抑制劑)的聯(lián)合用藥[34-35]，這些新方案都需要未來大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。相信通過不斷發(fā)展分子生物學(xué)、研發(fā)新型藥物、研究最佳的用藥順序及聯(lián)合用藥方法，未來AS患者的生存質(zhì)量一定會(huì)得到更好的改善。