李 紅，肖婉俠

（通用環(huán)球西安西航醫(yī)院消化內(nèi)分泌腎病科，陜西 西安 710021）

糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但主要是由于糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制不佳，損害了腎臟結(jié)構(gòu)和功能。糖尿病腎病涉及到復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎病，治療難度要大于其他腎臟疾病。因此，及時(shí)防治能夠有效延緩病情發(fā)展。目前臨床多根據(jù)病情發(fā)展階段對(duì)糖尿病腎病患者進(jìn)行降糖、降壓等藥物治療，其中纈沙坦是臨床常用的降壓藥物，其可有效改善患者腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓、腎臟血流動(dòng)力學(xué)，有效保護(hù)腎功能，因此能夠在一定程度上延緩腎病進(jìn)展，但患者對(duì)其的藥物依賴性較高，長(zhǎng)期服用易增加不良反應(yīng)[1]。糖尿病腎病患者腎細(xì)胞對(duì)于氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)于敏感，長(zhǎng)期的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腎細(xì)胞凋亡，加重腎功能損傷[2]。硫辛酸是一種水溶性和脂溶性代謝抗氧化物，能夠改善糖尿病患者的血糖控制，從而降低由于血糖紊亂所造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腎細(xì)胞凋亡，抑制腎功能損害[3-4]?；诖?，本研究旨在探討硫辛酸聯(lián)合纈沙坦對(duì)糖尿病腎病患者腎功能水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年12月通用環(huán)球西安西航醫(yī)院收治的92例糖尿病腎病患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。對(duì)照組（46例）患者中男性29例，女性17例；病程4～12年，平均（8.17±2.15）年；年齡50～70歲，平均（61.56±3.15）歲。觀察組（46例）患者中男性27例，女性19例；病程5～14年，平均（8.68±2.41）年；年齡51～72歲，平均（61.87±3.54）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；近30 d未接受過(guò)抗氧化劑治療者；血肌酐（Scr） ＜ 133 mmol/L者；血糖控制穩(wěn)定，餐后血糖＜10 mmol/L，空腹血糖（FPG） ＜ 7.0 mmol/L者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫功能障礙者；原發(fā)性或其他因素所導(dǎo)致的腎臟疾病者；其他重要器官嚴(yán)重衰竭者；存在有急性并發(fā)癥者等。患者及家屬均簽署知情同意書，通用環(huán)球西安西航醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法所有患者治療期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗凝、降脂等藥物，均嚴(yán)格按照糖尿病標(biāo)準(zhǔn)飲食，接受血糖控制治療，適當(dāng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上加用160 mg/次，1次/d的纈沙坦膠囊（常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010824，規(guī)格：80 mg/粒）治療，160 mg/次，1次/d。觀察組患者則聯(lián)合硫辛酸片[山德士（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130007，規(guī)格：0.1 g/片]治療，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》[5]中的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，顯效：患者惡心嘔吐、乏力、食欲減退及水腫等臨床癥狀消失，尿蛋白排泄率（UAER）較治療前降低＞50%；有效：患者惡心嘔吐、乏力、食欲減退及水腫等臨床癥狀有所改善，30% ≤ UAER較治療前降低≤ 50%；無(wú)效：患者惡心嘔吐、乏力、食欲減退及水腫等臨床癥狀無(wú)任何改善，UAER較治療前降低＜30%?？傆行?顯效率+有效率。②氧化應(yīng)激。采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，制備血清，離心參數(shù)：轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間15 min，半徑13.5 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清8- 羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）水平，采用微量法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）水平，采用比色法檢測(cè)血清丙二醛（MDA）水平。③血糖、血脂。血液采集與血清制備方法同②，采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，型號(hào)：Biossays 240 Plus）檢測(cè)血清FPG、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平。④腎功能。血液采集與血清制備方法同②，采用免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、β2- 微球蛋白（β2-MG）水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清胱抑素C（CysC）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，氧化應(yīng)激指標(biāo)及血糖、血脂、腎功能指標(biāo)等計(jì)量資料均經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；臨床總有效率計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血清8-OHdG、SOD、MDA、T-AOC水平比較治療后，兩組患者血清SOD、T-AOC水平較治療前均顯著升高，觀察組較對(duì)照組顯著升高；血清8-OHdG、MDA水平較治療前均顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清8-OHdG、SOD、MDA、T-AOC水平比較(±s)

表2 兩組患者血清8-OHdG、SOD、MDA、T-AOC水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。8-OHdG：8-羥基脫氧鳥苷；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；T-AOC：總抗氧化能力。

組別 例數(shù) 8-OHdG(U/L) SOD(U/mL) MDA(nmol/mL) T-AOC(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 65.26±7.42 25.44±3.37*72.35±8.76 85.18±9.73*16.72±2.57 10.68±1.31*13.76±2.21 19.17±3.14*觀察組 46 65.34±7.47 16.61±2.23*72.42±8.93 96.65±8.54*16.85±2.44 8.75±1.22*13.88±2.14 23.31±3.12*t值 0.052 14.820 0.038 6.009 0.249 7.312 0.265 6.343 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血糖、血脂水平比較兩組患者治療前后血清FPG、MAGE、TG、TC水平組間、組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血糖、血脂水平比較(±s)

表3 兩組患者血糖、血脂水平比較(±s)

注：FPG：空腹血糖；MAGE：平均血糖波動(dòng)幅度；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇。

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) MAGE(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 6.44±0.65 6.32±0.61 7.34±0.94 7.29±0.98 2.72±0.46 2.67±0.48 5.94±0.66 5.89±0.64觀察組 46 6.47±0.69 6.20±0.62 7.23±0.96 7.16±0.95 2.74±0.47 2.58±0.45 5.91±0.62 5.86±0.67 t值 0.215 0.936 0.555 0.646 0.206 0.928 0.225 0.220 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較治療后兩組患者血清RBP、CysC、β2-MG水平較治療前均顯著降低，觀察組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(±s , mg/L)

表4 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(±s , mg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。RBP：視黃醇結(jié)合蛋白；CysC：胱抑素C；β2-MG：β2- 微球蛋白。

組別 例數(shù) RBP CysC β2-MG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 121.35±16.53 82.77±9.92* 2.86±0.36 2.27±0.33* 4.55±0.61 2.26±0.33*觀察組 46 123.47±16.46 69.84±8.71* 2.84±0.32 1.84±0.31* 4.58±0.67 1.64±0.22*t值 0.616 6.643 0.282 6.441 0.225 10.602 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最主要的并發(fā)癥之一，主要是由于糖尿病所導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)與功能損害而引發(fā)的病變，臨床多表現(xiàn)為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、水腫，目前糖尿病腎病的發(fā)病原因尚不完全清楚，可能與高血壓、高血糖引發(fā)代謝紊亂及腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常等有關(guān)，可嚴(yán)重?fù)p害患者腎臟、血管等多種組織功能。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抗高血壓類藥物，除降壓外，還能夠改善患者腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，阻斷腎組織中的血管緊張素，從而減輕血管緊張素對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)膜的損傷，達(dá)到保護(hù)腎臟，延緩腎臟功能衰竭的目的，但其僅能控制病情，延緩疾病發(fā)展，無(wú)法進(jìn)一步提高療效，且有部分患者會(huì)出現(xiàn)肝功能指標(biāo)水平升高、中性粒細(xì)胞減少等癥狀，導(dǎo)致臨床治療效果不佳[6]。

近年來(lái)，有研究顯示，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基可直接損傷糖尿病腎病患者腎小球，而血清SOD、T-AOC、8-OHdG、MDA水平作為氧化應(yīng)激指標(biāo)，與疾病發(fā)展有密切關(guān)系[7]。其中SOD、T-AOC作為人體內(nèi)的抗氧化酶，可抑制氧自由基損傷，維持機(jī)體氧化與抗氧化平衡，當(dāng)糖尿病腎病患者糖代謝發(fā)生紊亂時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，導(dǎo)致血清SOD、T-AOC水平降低，加重造氧化應(yīng)激損傷；8-OHdG、MDA是氧化代謝的產(chǎn)物，當(dāng)糖尿病腎病患者細(xì)胞內(nèi)生物結(jié)構(gòu)受氧自由基攻擊后，可產(chǎn)生多種氧化物，導(dǎo)致血清8-OHdG、MDA水平升高，使病情加重[8]。硫辛酸是一種天然的二硫化合物，也是一種類似于維生素的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，主要存在于細(xì)胞的線粒體中，具有顯著的親電性與自由基反應(yīng)能力，能夠有效清除糖尿病腎病患者機(jī)體內(nèi)自由基，并幫助機(jī)體更有效利用維生素E、維生素C及谷胱甘肽等其他抗氧化劑，具有極強(qiáng)的抗氧化作用，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大的抗氧化劑之一，可有效減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)[9-10]。本研究中，與對(duì)照組比，治療后觀察組患者血清SOD、T-AOC水平及臨床總有效率均顯著升高，血清8-OHdG、MDA水平均顯著降低，表明硫辛酸治療糖尿病腎病患者，能夠有效減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，且療效顯著。

糖尿病患者由于自身血糖水平較高，導(dǎo)致葡萄糖自身氧化造成線粒體超負(fù)荷，活性氧產(chǎn)生過(guò)多，機(jī)體抗氧化能力下降的同時(shí)抗氧化物質(zhì)不足，而活性氧能夠誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)，導(dǎo)致腎小球過(guò)濾功能下降，從而使血清CysC、β2-MG水平升高；活性氧過(guò)高還會(huì)破壞小管基底膜，增加間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，造成腎小管間質(zhì)纖維化，則RBP水平升高[11-12]。因此，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)是緩解腎功能損傷的重要環(huán)節(jié)。硫辛酸抗氧化能力極強(qiáng)，能夠提高細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平，發(fā)揮較強(qiáng)的抗糖基化作用，可減輕氧化應(yīng)激引起的腎臟損傷，降低微量白蛋白排泄量，起到保護(hù)腎功能的作用；此外，硫辛酸還可通過(guò)抑制核因子 -κB（NF-κB）相關(guān)信號(hào)通路的激活，增加微血管血流量，以減輕血管內(nèi)皮損傷，改善腎臟微血管內(nèi)皮病變，從而起到改善腎功能的目的[13-14]。本研究中，治療后觀察組患者血清RBP、CysC、β2-MG水平均顯著低于對(duì)照組，表明硫辛酸治療糖尿病腎病患者，能夠改善其腎功能。本研究中還顯示，兩組患者血糖、血脂指標(biāo)組間、組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明硫辛酸治療糖尿病腎病患者，不會(huì)產(chǎn)生降低血糖、血脂的作用，更不會(huì)對(duì)血糖控制產(chǎn)生影響，與張薇等[15]研究報(bào)道結(jié)果相似。

綜上，硫辛酸治療糖尿病腎病患者，可提高臨床療效，減輕患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)還可改善腎功能，且不會(huì)對(duì)血糖、血脂的控制產(chǎn)生影響，值得臨床推廣。