王 婷 劉 傳 黃冰露 禹 蓉 董衛(wèi)國

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,在世界范圍內其新發(fā)患者數(shù)和致死患者數(shù)均位于第5 位[1]。雖然近年來胃癌在篩查和治療方面取得了一定的進展,但是多數(shù)胃癌患者初診時仍已處于晚期[2]。 晚期患者極易發(fā)生遠處轉移,其中位生存時間僅6 個月,其中多器官轉移患者生存率更低,預后更差[3]。因此,探究胃癌多器官轉移患者的預后危險因素可幫助提高患者生存率、降低病死率,具有較高的臨床意義。 列線圖是一種基于多因素分析構建的預測患者發(fā)生臨床事件概率的模型,該模型在預測腫瘤復發(fā)、轉移及死亡等方面具有獨特優(yōu)勢[4,5]。 但目前鮮有研究者構建胃癌多器官轉移預后預測模型。 因此,本研究旨在利用美國國立癌癥研究所登記注冊的監(jiān)測、流行病學和結果(The Surveilance, Epidemiology, and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫中資料,探討影響胃癌多器官轉移患者預后的獨立危險因素,并在此基礎上建立此類患者的列線圖預測模型,以幫助臨床醫(yī)生識別高風險患者,預測患者遠期預后,進而為患者制定個體化治療方案。

資料與方法

1.資料來源：本研究收集了SEER 數(shù)據(jù)庫中2010 ～2018年胃癌多器官轉移患者的臨床病理及生存資料,這些資料通過SEER*Stat 8.3.9 軟件下載獲取。

2.納入標準：①診斷年份為2010 ～2018年;②年齡＞18 歲;③病理學或影像學明確伴有多器官轉移(由于SEER 數(shù)據(jù)庫只收錄了肝臟、肺、骨和腦轉移的相關信息,故本研究中多器官轉移指肝臟、肺、骨和腦轉移中2 個及以上器官轉移);④單原發(fā)癌;⑤生存時間及生存狀態(tài)明確;⑥因胃癌死亡而非其他原因死亡。

3.排除標準：①臨床病理資料(年齡、種族、分化程度、T 分期、手術情況等)不完整;②多原發(fā)癌;③轉移部位單一。

4.納入分析的因素：納入分析的研究因素包括年齡、性別、種族、原發(fā)部位、病理類型、檢出淋巴結數(shù)目、轉移情況、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、原發(fā)灶手術、轉移灶手術、生存時間、生存狀態(tài)及死亡原因。 由于SEER 數(shù)據(jù)庫自2015年起未提供相關放化療信息,并且其分布與患者意愿相關,因此本研究未納入患者放化療信息。 本研究的終點事件為癌癥特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)。 CSS是指從患者診斷為胃癌到因胃癌死亡的一段時間。本研究的隨訪時間為107 個月。

5.統(tǒng)計學方法：應用X-tile 3.6.1、SPSS 26.0 和R 4.1.2 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 利用X-tile 軟件分別獲取年齡及腫瘤直徑的最佳截斷值。 采用χ2檢驗進行率的組間比較。 利用R 軟件將患者隨機分為訓練組(70%)和驗證組(30%)。 而后進行單因素COX比例回歸模型分析,將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素分析,獲得影響胃癌多器官轉移患者預后的獨立危險因素,并根據(jù)Kaplan-Meier和Log-rank檢驗方法繪制出各主要變量的生存曲線。 最后,基于COX比例風險模型構建列線圖,并通過計算一致性指數(shù)(concordance index, C-index)及繪制校準曲線評價預測模型的準確性。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.研究人群的臨床病理特征：本研究根據(jù)納入和排除標準收集了2010 ～2018年胃癌多器官轉移患者1342 例,入選病例按照7∶3的比例隨機分組,其中訓練組942 例,驗證組400 例。 訓練組和驗證組患者的臨床病理特征如表1 所示,兩組患者在年齡、性別、種族、原發(fā)部位、病理類型、檢出淋巴結數(shù)目、轉移情況、腫瘤直徑、分化程度、T 分期、N 分期、原發(fā)灶手術、轉移灶手術方面比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。 由此可見,訓練組和驗證組的隨機分組具有可比性。

表1 訓練組和驗證組的臨床病理特征[n(%)]

續(xù)表1

2.影響患者預后的危險因素：COX單因素分析胃癌多器官轉移患者的生存情況,結果顯示,年齡、種族、原發(fā)部位、轉移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉移灶手術是影響患者CSS 的危險因素(P＜0.05,表2),并基于Kaplan-Meier和Log-rank檢驗方法,繪制各主要變量的生存曲線(圖1)。 將單因素分析結果中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入COX多因素分析,結果表明年齡≥70 歲、肺+ 骨+ 腦、腫瘤直徑≥90mm及分化程度為Ⅲ級或Ⅳ級為影響胃癌多器官轉移患者CSS 的獨立危險因素,而原發(fā)部位位于胃小彎、肝臟+ 骨、接受轉移灶手術為影響患者CSS 的獨立保護因素(P＜0.05,表2)。

圖1 胃癌多器官轉移患者的生存曲線

表2 胃癌多器官轉移患者預后單因素和多因素分析

3.列線圖預測模型的構建及驗證：根據(jù)COX多因素分析篩選出年齡、原發(fā)部位、轉移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉移灶手術為胃癌多器官轉移患者的6 個獨立危險因素(圖2),并進一步構建出預測患者預后的列線圖模型(圖3)。 在預測模型中,將各項預后因素評分相加得出總分,而總分對應的值可用于預測患者6 個月、12 個月和18 個月的CSS(表3)。 采用Bootstrap 法重復抽樣1000 次驗證列線圖的建模效果,在訓練組和驗證組中列線圖預測模型的C-index分別為0.604(95% CI：0.580 ～0.628) 和0.612(95% CI：0.577 ～0.647)。 另外,通過繪制訓練組和驗證組的校準圖,發(fā)現(xiàn)校準預測曲線和理想曲線貼合良好,說明該模型具有較高的校準度(圖4)。

表3 列線圖中各預后因素的分值

圖2 COX 等比例風險模型森林圖

圖3 胃癌多器官轉移患者預后列線圖模型

圖4 列線圖預測模型的校準圖

續(xù)表2

討 論

胃癌是全球范圍內最具侵襲性的惡性腫瘤之一,早期發(fā)病隱匿,初診時多已處于晚期,晚期患者在接受腫瘤切除術后仍易復發(fā)和轉移,而一旦發(fā)生多器官轉移,患者預后更差[6,7]。 但是國內外研究者在胃癌多器官轉移患者的預后預測方面并未達成共識,本研究通過SEER 數(shù)據(jù)庫提取2010 ～2018年1342 例胃癌多器官轉移患者的臨床數(shù)據(jù),成功構建了預測患者預后的個體化列線圖模型,以幫助臨床醫(yī)生簡要直觀地預測患者預后。

本研究采用X-tile 軟件計算出影響胃癌多器官轉移患者預后的年齡最佳截斷值為70 歲,腫瘤直徑最佳截斷值為90mm,可為今后篩選患者提供一定程度的參考價值[8]。 列線圖顯示,年齡≥70 歲是影響胃癌多器官轉移患者預后的獨立危險因素,可以增加20 分的影響權重。 既往也有研究表明,年齡是包括晚期胃癌在內的多種癌癥患者的獨立危險因素[9]。而高齡患者生存率低的可能因素有：①老化的腫瘤微環(huán)境使成纖維細胞介導的血管生成、基質重塑和炎性反應的可能性增加,從而促使腫瘤細胞向高度侵襲性的方向發(fā)展[10];②老年患者的生理儲備能力下降,對癌癥治療的耐受性差,故接受放療和化療的概率較小,致使患者預后較差[11]。 Alshehri 等[9]回顧性分析了2005 例晚期胃癌患者的預后因素,發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞50mm 是影響患者預后的獨立危險因素。 同樣本研究顯示,腫瘤直徑≥90mm 的胃癌多器官轉移患者CSS 更低,可能由于較大腫瘤易侵及或侵出漿膜層而致患者分期較晚、預后較差。

本研究還發(fā)現(xiàn),原發(fā)部位位于賁門的患者最多見(占51.0%),而位于幽門者最少見(占1.0%),進一步分析顯示,原發(fā)部位位于胃小彎處患者與其他原發(fā)部位患者相比CSS 較高,預后相對較好。 同樣也有研究者發(fā)現(xiàn),腫瘤部位是影響轉移性胃癌患者預后的獨立因素[12]。 另外,本研究結果表明,腫瘤轉移情況是影響胃癌多器官轉移患者CSS 的獨立危險因素,其中同時伴有肝臟、肺、骨和腦轉移的患者預后最差,這與既往在肝細胞癌中研究結果一致[13]。 究其原因可能是因為多數(shù)患者就診時已發(fā)生轉移,而發(fā)生全身轉移的患者幾乎喪失了根治性手術的機會,并且此類患者的腫瘤負荷較重,化療效果不佳,導致患者生存率極低。 有研究表明,隨著患者轉移器官數(shù)目的增加,其預后越來越差[14]。 但是,本研究并未得出發(fā)生兩種器官轉移的患者預后較好,究其原因可能是每種組合中納入的樣本量較少且納入患者的異質性較大所致。

此外,既往有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度差是進展期結直腸癌患者預后不良的獨立危險因素[15]。 本研究同樣也得出腫瘤低分化或未分化是影響胃癌多器官轉移患者CSS 的危險因素,在列線圖模型評分中達到48 分,可能原因在于腫瘤分化程度越差則其侵襲能力越強,那么患者發(fā)生遠處轉移的概率就越高,從而導致患者預后越差[16]。 本研究中絕大多數(shù)患者(97.7%)未接受轉移灶手術治療,可能是因為合并兩種或兩種以上器官轉移的患者很少滿足根治性切除的條件,而進一步分析發(fā)現(xiàn),未行轉移灶手術的患者預后不良,列線圖模型顯示增加了54 分的影響權重。 既往也有研究表明,轉移灶手術可延長患者生存期,改善患者預后[17,18]。 因此,在胃癌多器官轉移患者的身體狀況可耐受手術,且殘余轉移灶功能良好的情況下,可建議積極采取手術治療以期延長患者生存期[19]。

本研究存在以下的不足：①雖然SEER 數(shù)據(jù)庫收錄的病例數(shù)龐大且質量較高,但是并未收錄幽門螺桿菌感染史、脈管神經(jīng)侵犯情況、腫瘤標志物、手術及放化療的具體方案、是否行靶向治療和免疫治療等影響胃癌預后的重要因素,從而造成偏倚;②由于部分胃癌多器官轉移患者臨床病理信息不完整,故已根據(jù)納入和排除標準刪除,這可能是造成偏倚的原因之一;③本研究是基于回顧性分析建立的列線圖,研究證據(jù)等級較低,因此還需要前瞻性研究予以進一步驗證。

綜上所述,年齡、原發(fā)部位、轉移情況、腫瘤直徑、分化程度及轉移灶手術是影響胃癌多器官轉移患者預后的獨立危險因素,基于上述因素成功建立了預測患者預后的列線圖模型。 此模型可以幫助臨床醫(yī)生根據(jù)患者的個體特征預測其預后情況,并篩選出高風險患者及時給予行之有效的治療措施,以期改善患者預后。 另外,所構建列線圖模型的準確性和普適性將進一步進行高質量研究予以驗證。