何 晗 唐晨豪 馮圣佳 何康煒 鄧 剛

前列腺癌在男性惡性腫瘤的發(fā)生率中高居第2位,病死率為第5 位[1]。 大多數(shù)患者是在早期階段被診斷,主要歸功于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查的普及。 臨床上對于早、中期前列腺癌患者的治療方案主要包括主動監(jiān)測、根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy,RP)、放射療法和局部療法[2]。 病理分級系統(tǒng)決定著腫瘤的分級,直接影響患者的治療方案的選擇。 近年來研究表明,前列腺根治性切除術(shù)后病理分級往往升高。 因此,為防止患者病情延誤以及制定合理的治療方案,需要明確影響患者術(shù)后病理分級升高的相關(guān)因素。

本研究基于2014年國際泌尿病理協(xié)會(international society of urologic path-ology,ISUP)分級系統(tǒng),回顧性分析了杭州市第一人民醫(yī)院2012年1月～2020年8月收治的335 例前列腺癌患者的臨床資料,根據(jù)是否發(fā)生RP 術(shù)后ISUP 病理升級進行分組并比較,探索RP 術(shù)后病理升級的影響因素。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析了杭州市第一人民醫(yī)院2012年1月～2020年8月收治的335 例前列腺癌患者的臨床資料,患者平均年齡為69.0 ±6.7 歲, 身高為167.9 ±5.5cm, 體重為66.6 ± 9.7kg,體重指數(shù)(body mass index,BMI)為23.6 ±3.0kg/m2;中位前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)為10.57(0.01 ～182.30)ng/ml,游離前列腺特異性抗原(free prostate specific anti,fPSA) 為1.28(0.01 ～16.92)ng/ml,前列腺體積為35.59(7.10 ～100.37)ml,PSA 密度(PSA density,PSAD)為0.32(0.01 ～4.55),穿刺針數(shù)為10(6 ～13)針。 其中19 例患者外院行前列腺穿刺活檢,剩余316 例患者均在杭州市第一人民醫(yī)院行前列腺穿刺活檢,并根據(jù)穿刺術(shù)前前列腺磁共振檢查是否發(fā)現(xiàn)可疑病灶適當(dāng)增加穿刺針數(shù)。中位穿刺Gleason 評分為7(6 ～10)分,中位穿刺病理基于2014年國際泌尿病理協(xié)會(international society of urologic pathology,ISUP)分級為2(1 ～5)級,其中1級126 例(37.6%),2 級75 例(22.4%),3 級58 例(17.3%),4 級47 例(14.0%),5 級29 例(8.7%)。以上335 例患者均行根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy,RP)治療,穿刺距離RP 間隔中位天數(shù)為14 (7 ～499) 天, RP 術(shù)后切緣陽性 165 例(49.3%),RP 術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21 例(6.3%),RP 術(shù)后精囊腺侵犯36 例(10.7%)。 所有穿刺病理以及術(shù)后病理讀片均由兩名以上病理?？漆t(yī)生完成。 本研究通過杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

2.統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,不符合正態(tài)分布的變量以中位數(shù)(范圍)[M(Mmin～Mmax)]表示,分類變量采用頻數(shù)(百分比)[n(%)]表示。 根據(jù)是否發(fā)生RP 術(shù)后ISUP 病理升級分為兩組,即為病理升級(gleason grouping upgrading,GGU)組和非病理升級(非GGU)組,采用單因素Logistic回歸分析兩組一般資料的差異,對有統(tǒng)計學(xué)意義的因素再進行多因素Logistic回歸分析,得出影響RP 術(shù)后病理升級的獨立影響因素。 最后采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估預(yù)測模型的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.GGU 組與非GGU 組臨床病理資料比較：本研究共335 例,RP 術(shù)后GGU 組101 例(30.1%),非GGU 組234 例(69.9%),其中病理降級的43 例(12.9%),病理一致的191 例(57.0%)。 RP 術(shù)后中位Gleason 評分為7(6 ～10)分,中位ISUP 分級為2(1 ～5)級。 GGU 組與非GGU 組的臨床資料比較詳見表1。 RP 術(shù)后ISUP 分級變化情況詳見表2。

表2 前列腺癌患者穿刺ISUP 分級與前列腺癌根治切除術(shù)后ISUP 分級變化表[n(%)]

2.RP 術(shù)后病理升級的相關(guān)因素：單因素Logistic回歸分析顯示,兩組間術(shù)前PSA、fPSA、前列腺體積、PSAD、穿刺病理Gleason 評分、穿刺病理ISUP 分級、RP 切緣情況、RP 病理Gleason 評分以及RP 病理ISUP 分級比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表1。 多因素Logistic回歸分析顯示,前列腺體積、切緣情況、穿刺病理Gleason 評分以及穿刺病理ISUP 分級是RP術(shù)后病理ISUP 分級升高的獨立影響因素(表3),其中前列腺體積(OR = 0.979,P= 0.028)、切緣情況(OR =0.435,P=0.002)、穿刺時Gleason 評分(OR =0.556,P＜0.001)、穿刺病理ISUP 分級(OR =0.661,P＜0.001)。 采用受試者工作特征曲線評估各因素預(yù)測效能。 前列腺體積、切緣情況、穿刺時Gleason評分、穿刺病理ISUP 分級ROC 曲線下面積分別為0.594(95% CI：0.528 ～0.66)、0.421(95% CI：0.356 ～0.486)、0.757 (95% CI： 0.706 ～0.808)、0.774(95% CI：0.725 ～0.824,圖1),其中穿刺時Gleason評分為6 分時約登系數(shù)最高,其敏感度為100%,特異性為38% (圖2),穿刺時ISUP分級則為2 級時約登系數(shù)最高,其敏感度為75.2%,特異性為66.7%(圖3)。

圖1 切緣情況、前列腺體積、穿刺Gleason 總分、穿刺ISUP 分級預(yù)測RP 術(shù)后ISUP 分級升高的ROC 曲線

表1 前列腺癌根治術(shù)后病理升級組與病理未升級組一般資料對比[n(%),±s,M(Mmin ～Mmax)]

表1 前列腺癌根治術(shù)后病理升級組與病理未升級組一般資料對比[n(%),±s,M(Mmin ～Mmax)]

-.為研究結(jié)果不存在這類病例

項目升高組(n=101)未升高組(n=234)P年齡(歲)68.9±6.569.0±6.80.832身高(cm)167.5 ±5.7168.1 ±5.50.338體重(kg)66.7±9.466.5±9.90.876 BMI(kg/m2)23.7±2.923.5±3.00.504 PSA(ng/ml)13.60(0.24 ～117.10)9.80(0.01 ～182.30) 0.034 fPSA(ng/ml)1.40(0.02 ～12.20) 1.20(0.01 ～16.90) 0.037 f/t PSA0.12(0.01 ～0.61) 0.12(0.02 ～0.66) 0.131前列腺體積(ml)33.9(9.2 ～92.5)37.0(7.1 ～100.4) 0.015 PSAD0.37(0.01 ～3.45) 0.29(0.01 ～4.55) 0.006穿刺針數(shù)(次)10(6 ～13)10(8 ～13)0.893穿刺Gleason 評分0.029 6 分41(40.6)83(35.5)7 分41(40.6)93(39.7)8 分19(18.8)29(12.4)9 分-25(10.7)10 分-4(1.7)穿刺ISUP 分級0.021 1 級43(42.6)83(35.5)2 級25(24.8)50(21.4)3 級15(14.9)43(18.4)4 級18(17.8)29(12.4)5 級-29(12.4)穿刺與RP 間隔時間(天)14(7,162)14(7,499)0.083 RP 切緣情況0.002陰性38(37.6)132(56.4)陽性63(62.4)102(43.6)RP 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.195未轉(zhuǎn)移92(91.1)222(94.9)轉(zhuǎn)移9(8.9)12(5.1)RP 精囊腺侵犯0.660未侵犯89(88.1)210(89.7)侵犯12(11.9)24(10.3)RP 病理Gleason 評分＜0.001 6 分-89(38.0)7 分49(48.5)103(44.0)8 分24(23.8)19(8.1)9 分28(27.7)18(7.7)10 分-5(2.1)RP 病理ISUP 分級＜0.001 1 級-89(38.0)2 級25(24.8)67(28.6)3 級24(23.8)36(15.4)4 級24(23.8)19(8.1)5 級28(27.7)23(9.8)

表3 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

圖2 穿刺Gleason 評分總分不同時預(yù)測前列腺根治切除術(shù)后病理升級的ROC 曲線

圖3 穿刺ISUP 不同分級時預(yù)測前列腺根治切除術(shù)后病理升級的ROC 曲線

討 論

對于低危前列腺癌患者采取主動監(jiān)測、放療、冷凍治療等外科非手術(shù)療法逐漸被越來越多的研究者所接受,但有研究者指出這部分患者中存在術(shù)后病理升級因而延誤診治的現(xiàn)象[2,3]。 因此,術(shù)前準(zhǔn)確的檢查結(jié)果以及對術(shù)后病理結(jié)果的準(zhǔn)確預(yù)測對治療決策的制訂具有重要意義。 Gleason 評分系統(tǒng)在臨床上是制定前列腺癌治療決策的高效參數(shù),并與預(yù)后關(guān)系密切[3]。 不過臨床上存在許多前列腺穿刺活檢標(biāo)本與根治標(biāo)本病理Gleason 評分不一致的情況。 近年來研究表明,前列腺根治性切除術(shù)后病理Gleason 評分與穿刺病理Gleason 評分往往升高。 有研究表明,發(fā)生RP 術(shù)后病理Gleason 評分升級的情況占29.7% ～35.2%[4,5]。 Gleason 分級系統(tǒng)于1996年首次定義并在隨后幾年進行了更新,最后一次更新是在2014年由國際泌尿病理學(xué)會(International Society of Urologic Path-ology,ISUP)修訂[6]。 有國內(nèi)研究者認為,新版ISUP 分級系統(tǒng)更加簡潔且精確,符合臨床需要[7]。近年來研究表明,ISUP 分級系統(tǒng)在評估前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)、治療效果上的準(zhǔn)確性高于Gleason 評分系統(tǒng)[1]。 本研究基于ISUP 分級系統(tǒng)分析了影響RP術(shù)后ISUP 病理升級的因素,在納入的335 例患者中,有101 例患者出現(xiàn)病理升級的情況,占30.1%,與國外研究結(jié)果一致。

發(fā)生RP 術(shù)后病理升級的原因是前列腺是多灶性生長且病灶間存在很高的異質(zhì)性,從而導(dǎo)致了穿刺活檢不一定能抽查到惡性程度最高的病灶,最后引起了RP 術(shù)后病理標(biāo)本的病理分級升高[8]。 基于此背景,有研究發(fā)現(xiàn),血清PSA、穿刺陽性針數(shù)、穿刺組織陽性占比、前列腺體積、年齡和活檢Gleason 評分都是RP 術(shù)后病理升級的潛在危險因素[9～12]。 本研究發(fā)現(xiàn),患者術(shù)前PSA、fPSA、前列腺體積、PSA 密度、穿刺病理Gleason 評分、穿刺病理ISUP 分級、RP 切緣情況、RP 病理Gleason 評分以及RP 病理ISUP 分級會影響前列腺癌患者RP 術(shù)后的病理升級。 通過對上述因素進行多因素Logistic分析結(jié)果顯示,前列腺體積、切緣情況、穿刺病理Gleason 評分以及穿刺病理ISUP 分級是RP 術(shù)后病理ISUP 分級升高的獨立影響因素。

研究表明,患者的年齡對RP 術(shù)后病理升級也具有影響作用,年齡的增長與RP 術(shù)后病理的升級以及惡性腫瘤的晚期發(fā)生呈正相關(guān)[13]。 但本研究未能發(fā)現(xiàn)年齡與RP 術(shù)后病理升級之間的相關(guān)性。

Colleselli 等[14]研究發(fā)現(xiàn),PSA 范圍在2.0 ～3.9ng/ml 和4.0 ～10.0ng/ml 的患者術(shù)后病理升級的風(fēng)險分別為32.6% 和44.0%。 本研究結(jié)果顯示,術(shù)前PSA、fPSA 水平在單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學(xué)意義,列入多因素分析時對RP 術(shù)后病理升級無影響。 同時,Colleselli 等也發(fā)現(xiàn)穿刺陽性針數(shù)和活檢組織陽性占比是發(fā)生術(shù)后病理升級的預(yù)測因素,當(dāng)穿刺陽性針數(shù)較多時,即使這些患者的PSA 很低,腫瘤也可能發(fā)生術(shù)后病理升級,Hwang 等[15]研究也證實這點。 然而本研究未能納入這項因素,后續(xù)研究中會增加這項數(shù)據(jù)的統(tǒng)計。

在一項2771 例前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn),PSA 密度較高的患者可能會發(fā)生術(shù)后病理升級[16]。前列腺體積也是預(yù)測是否發(fā)生RP 術(shù)后病理升級的重要因素[17]。 前列腺的體積與發(fā)生病理升級的概率呈負相關(guān),發(fā)生這種情況的原因是前列腺體積越小出現(xiàn)惡性程度更高的可能性越大,其次,PSA 水平與前列腺體積呈正相關(guān),體積較大的前列腺癌患者早期更容易篩查并確診,而前列腺體積較小的患者相對不容易確診,從而導(dǎo)致腫瘤進一步進展[18]。 本研究也發(fā)現(xiàn)前列腺體積、PSA 密度與RP 術(shù)后病理升級存在一定相關(guān)性,并經(jīng)多因素Logistic回歸分析,可得出前列腺體積(OR =0.979,P=0.028)是RP 術(shù)后病理升級的獨立影響因素, β 系數(shù)為-0.021,所以前列腺體積與RP 術(shù)后病理升級的發(fā)生呈正相關(guān),與上述研究結(jié)果一致。

同時,還有報道稱穿刺Gleason 評分總和是RP術(shù)后病理升級的重要預(yù)測因素[19]。 本研究也證實了穿刺時Gleason 評分(OR =0.556,P＜0.001)為RP術(shù)后病理升級的獨立影響因素。 病理研究發(fā)現(xiàn),脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FAS)在高級前列腺上皮瘤(prostatic intraepithelial neoplasia,PIN)中過度表達,并且FAS 表達是前列腺癌發(fā)展中最早的事件之一,前列腺活檢組織中FAS 的表達增加可能是預(yù)測病理升級的因素[20]。 前列腺直腸指診(directeral rectun examination,DRE)同樣是影響病理升級的預(yù)測因素,并且臨床上進行DRE 也有助于早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌[19]。 本研究未納入上述兩種因素進行研究。

還有部分國外研究者研究了中性粒細胞-淋巴細胞比(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細胞比(platelet lymphocyte ratio,PLR)單核細胞-淋巴細胞比(monocyte lymphocyte ratio,MLR)和嗜酸性粒細胞-淋巴細胞比(eosinophil lymphocyte ratio,ELR)對RP 術(shù)后病理升級的影響,其中,Ferro 等[21]研究發(fā)現(xiàn),高NLR 是術(shù)后Gleason 評分升高的預(yù)測因素,但Tang等[22]研究未能發(fā)現(xiàn)二者間的相關(guān)性。

除上述影響因素外,本研究還發(fā)現(xiàn)了術(shù)后切緣(OR =0.435,P=0.002)、穿刺病理ISUP 分級(OR =0.661,P＜0.001)也是影響RP 術(shù)后病理升級的獨立影響因素。 本研究中術(shù)后切緣陰性患者有170 例,其中發(fā)生病理升級的有38 例(22.4%),穿刺病理ISUP分級截斷值為2 級時約登系數(shù)最大,所以當(dāng)穿刺時前列腺體積越小、穿刺ISUP 分級≤2 級時,發(fā)生RP 術(shù)后病理升級的可能性會變高。

另外,有關(guān)患者體重指數(shù)、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否侵犯精囊腺等因素是否會影響RP 術(shù)后病理升級,國內(nèi)外相關(guān)文獻報道較少,并且本研究中也未能發(fā)現(xiàn)它們與RP 術(shù)后病理升級之間的相關(guān)性,可能還是與相關(guān)研究樣本量過少、研究結(jié)果準(zhǔn)確性不高有關(guān)[23]。

綜上所述,前列腺體積越小、術(shù)后切緣陰性、穿刺時Gleason 評分6 分、ISUP 分級≤2 級的患者更可能發(fā)生RP 術(shù)后病理升級。 因此,臨床上在診治前列腺癌患者時,需要考慮這部分患者出現(xiàn)術(shù)后病理升級的可能,從而避免患者因治療方案選擇失誤造成病情延誤。