王 琳， 郝志強， 韓占剛， 林 進

(河北師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,河北 石家莊 050024)

過渡金屬配合物催化的偶聯(lián)反應(yīng)(如Ullmann反應(yīng)和Suzuki反應(yīng)等)是構(gòu)建C—X(X=C,N,O等)鍵的高效合成方法之一[1-2]，被廣泛用于藥物分子、天然產(chǎn)物以及大宗化學(xué)品的合成.因此，發(fā)展更為高效綠色的偶聯(lián)方法，并用于C—X鍵的構(gòu)建成為有機化學(xué)的研究熱點.醇類化合物性質(zhì)穩(wěn)定，價格低廉，可以通過木質(zhì)纖維素酶解等方式大量制備[3].近年來，基于過渡金屬配合物催化的醇類脫氫偶聯(lián)反應(yīng)受到了廣泛關(guān)注[4-5].與傳統(tǒng)的合成方法相比，該反應(yīng)原子經(jīng)濟性高，且副產(chǎn)物僅為水和(或)氫氣，更加符合綠色化學(xué)的要求(圖1).

圖1 基于醇類化合物脫氫偶聯(lián)反應(yīng)示意圖

以Ru和Ir為代表的貴金屬配合物在催化醇類脫氫偶聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出了優(yōu)良的催化活性和選擇性，能夠高效地用于C—C和C—N鍵的構(gòu)建.但上述的4 d或5 d過渡金屬在地球上含量稀少、價格昂貴，且屬于不可再生資源.因此，隨著科學(xué)的進步和發(fā)展，使用基于廉價的3 d過渡金屬(Mn,Ni,Co等)配合物來替代傳統(tǒng)的貴金屬配合物催化醇的C—C和C—N偶聯(lián)等反應(yīng)具有十分重要的理論和現(xiàn)實意義.Mn是一種灰白色、硬而脆、有光澤的過渡金屬，廣泛存在于自然界中，其豐度排在過渡金屬中的第3位[6].與貴金屬相比，Mn具有價格低廉、環(huán)境污染小、可呈現(xiàn)多種價態(tài)等優(yōu)點,是一種較為理想的貴金屬替代物.近年來，基于錳配合物催化醇的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)在有機合成中發(fā)展快速[7].本文中，筆者綜述了近年來錳配合物在催化醇類化合物的C—C和C—N偶聯(lián)反應(yīng)中的重要進展，并對典型的反應(yīng)機理進行了介紹，最后對錳配合物催化醇類化合物脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的前景進行了展望.

1 C—C鍵構(gòu)筑反應(yīng)

1.1 芳酮與端二醇偶聯(lián)合成(1+n)環(huán)烷烴取代的芳香酮

2020年，Jana等[8]以芳香甲基酮和1,n-端二醇為原料，合成出(1+n)環(huán)烷烴取代的芳香酮化合物.該反應(yīng)以噻吩取代的吡啶氨基錳配合物(Mn1)為催化劑，通過一系列分子內(nèi)和分子間脫氫、借氫過程同時構(gòu)筑了2個C—C鍵.該反應(yīng)的副產(chǎn)物僅為2分子水，綠色環(huán)保，催化過程具有良好的原子經(jīng)濟性和較高的化學(xué)選擇性，為合成含大環(huán)烷烴取代的芳酮類化合物提供了一條有效路徑.反應(yīng)如式(1)所示.

(1)

1.2 一級醇與酰胺的烷基化反應(yīng)

2018年，Jang等[9]以二級或三級酰胺和一級醇為原料，原料在PNN-Mn配合物(Mn2)和叔丁醇鉀(t-BuOK)作用下于1,4-二氧六環(huán)中加熱至130 ℃，發(fā)生脫氫偶聯(lián)反應(yīng)制備出一系列烷基化的酰胺衍生物，收率為52 %～92 %.該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性，脂肪醇、芐基醇和雜環(huán)醇均可作為烷基化試劑，且水是唯一的副產(chǎn)物，綠色環(huán)保.反應(yīng)如式(2)所示.此外，該催化劑對酯類化合物的烷基化反應(yīng)，同樣具有良好的催化活性.

(2)

圖2 錳配合物2催化酰胺烷基化反應(yīng)的可能機理

1.3 甲基N-雜芳烴與伯醇的C-烯基化/烷基化反應(yīng)

2018年，Barman等[10]以NNN-三齒配體(L1)和Mn(CO)5Br原位合成Mn3催化劑，該催化劑實現(xiàn)了甲基N-雜芳烴的C-烯基化反應(yīng).此反應(yīng)能夠通過醇的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)高選擇性地構(gòu)建雜環(huán)取代的烯烴，且反應(yīng)具有較好的區(qū)域選擇性，主要得到E式雙取代烯烴，副產(chǎn)物僅為水和氫氣.該反應(yīng)為烯烴的構(gòu)建提供了一種高效且原子經(jīng)濟的合成策略.反應(yīng)如式(3)所示.

(3)

2021年，Jana等[11]利用Mn-Macho配合物(Mn4)作催化劑，通過“氫轉(zhuǎn)移”策略實現(xiàn)了甲基N-雜芳烴的C-烷基化反應(yīng).以叔戊醇為溶劑,叔丁醇鉀作為堿,反應(yīng)體系加熱至140 ℃反應(yīng)24 h，制備出一系列官能團化的N-雜環(huán)衍生物.該反應(yīng)具有較高的選擇性，目標化合物收率為50 %～99 %.反應(yīng)機理與前述錳配合物催化酰胺烷基化反應(yīng)相似，主要涉及芐醇脫氫得到醛類中間體，羥醛縮合以及加氫3個關(guān)鍵步驟.反應(yīng)如式(4)所示.

(4)

1.4 仲醇與伯醇的β-烷基化反應(yīng)

2018年，Liu等[12]報道了錳配合物催化的醇類化合物的交叉脫氫偶聯(lián)構(gòu)建C—C鍵的反應(yīng)，以含氮兩齒錳配合物(Mn5)作催化劑，在氮氣保護下將等摩爾量的仲醇與伯醇溶解于1 mL甲苯中，以叔丁醇鉀作為堿，加熱至110 ℃反應(yīng)24 h，得到β-烷基化的二級醇衍生物，收率為53 %～93 %.反應(yīng)如式(5)所示.該催化體系同樣適用于膽固醇等復(fù)雜天然產(chǎn)物的β-烷基化反應(yīng)和環(huán)戊醇的雙β-烷基化反應(yīng)，具有很好的底物普適性和應(yīng)用潛力.

(5)

1.5 芐醇與吲哚的烷基化反應(yīng)

2021年，Yadav等[13]以NNN-Pincer錳配合物(Mn6)為催化劑，通過催化吲哚與芐醇的無受體脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成出一系列多取代雙吲哚烷基化產(chǎn)物.該反應(yīng)的副產(chǎn)物僅為水和氫氣，綠色環(huán)保，為合成含有吲哚骨架的生物活性分子提供了一種簡單高效的策略.但是，當?shù)孜镞胚嵘虾袕娢娮尤〈?如硝基或氰基)時，目標化合物產(chǎn)率略低，有待進一步改善.反應(yīng)如式(6)所示.

(6)

2 C—N鍵構(gòu)筑反應(yīng)

2.1 1,2-乙二醇與1,2-二氨基苯偶聯(lián)合成喹喔啉

2020年，Mondal等[14]將1,2-二氨基苯和取代的1,2-乙二醇溶解于甲苯中，以Mn(CO)5Br和長鏈二級胺配體L2原位生成的錳配合物(Mn7)為催化劑，t-BuOK作為堿,加熱至130 ℃反應(yīng)36 h，通過無受體脫氫環(huán)化制備出一系列單取代或多取代喹喔啉衍生物，產(chǎn)率為40 %～83 %.反應(yīng)如式(7)所示.此外，在最佳反應(yīng)條件下，該催化劑還可用于催化鄰氨基芐醇和酰胺的成環(huán)反應(yīng)，合成喹唑啉.但該反應(yīng)對于酰胺底物的種類有一定的局限性，當?shù)孜镏泻瑥娢娮踊?如氟和硝基)時，在最佳反應(yīng)條件下未能得到目標產(chǎn)物.

(7)

根據(jù)上述結(jié)果，該課題組提出了喹喔啉的合成反應(yīng)機理，如圖3所示.首先取代的1,2-乙二醇在Mn7催化作用下脫除一分子氫氣形成β-羰基醇(中間體Ⅰ)，然后中間體Ⅰ與1,2-二氨基苯在堿的促進作用下發(fā)生分子間脫水縮合得到中間體Ⅱ，隨后中間體Ⅱ在催化劑作用下再脫去一分子氫氣得到中間體Ⅲ，最后中間體Ⅲ在堿的作用下發(fā)生分子內(nèi)脫水縮合得到最終產(chǎn)物.

圖3 錳配合物7催化合成喹喔啉的反應(yīng)機理

2.2 胺與醇偶聯(lián)合成N-烷基化化合物

近年來，基于“借氫策略”的過渡金屬配合物催化醇與胺的N-烷基化反應(yīng)在合成含氮化合物方面表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢.2019年，Huang等[15]通過實驗設(shè)計合成了一類雙齒氮雜卡賓錳配合物(Mn8)，實現(xiàn)了室溫條件下綠色、高效選擇性的N-烷基化反應(yīng)，并借助理論計算對反應(yīng)過程中表現(xiàn)出的高活性和高選擇性進行了解釋.反應(yīng)如式(8)所示.該反應(yīng)的烷基化試劑不僅僅局限于芐醇類，對于較難活化的甲醇也具有較好的反應(yīng)活性，能夠高產(chǎn)率得到相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物.

(8)

2.3 肼與伯醇偶聯(lián)合成腙類化合物

2018年，Das等[16]以伯醇和肼為反應(yīng)原料，NNP-Pincer錳配合物(Mn9)為催化劑，通過“一鍋法”合成出一系列腙類化合物.反應(yīng)如式(9)所示.該反應(yīng)具有良好的底物普適性，具有不同空間和電子效應(yīng)的芐醇和烷基醇都能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，得到目標腙類化合物.

(9)

Das等[16]認為該反應(yīng)機理由無受體“脫氫”和“借氫”2部分構(gòu)成，如圖4所示.首先Mn9在堿的作用下消去一分子HBr形成“去芳香化”物種Ⅰ，接著物種Ⅰ對底物伯醇進行活化得到金屬-烷氧基物種Ⅱ，物種Ⅱ再通過β-H消除得到金屬-H活潑中間體Ⅲ和醛類化合物.醛類中間體與過量的肼發(fā)生席夫堿脫水縮合得到亞胺化合物.隨后，亞胺化合物在金屬-H活潑中間體Ⅲ的催化作用下還原得到氨基化合物.最后，醛類中間體與氨基化合物發(fā)生脫水縮合得到目標腙類化合物.

圖4 錳配合物9催化合成N-取代腙的反應(yīng)機理

2.4 鄰苯二胺與伯醇反應(yīng)合成取代的苯并咪唑

2018年，Das等[17]報道了一類三齒NNS-Mn配合物(Mn10)催化的鄰苯二胺與伯醇通過無受體脫氫偶聯(lián)制備苯并咪唑的反應(yīng).該反應(yīng)中堿的類型對產(chǎn)物的選擇性具有決定作用:當堿為KOH時，主要產(chǎn)物為單取代苯并咪唑；當堿為t-BuOK時，主要產(chǎn)物為1,2-二取代苯并咪唑.該反應(yīng)具有較好的官能團兼容性，不同種類官能團(如烷基、芳基或雜環(huán)醇)均能被高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯并咪唑衍生物.反應(yīng)如式(10)所示.

(10)

2.5 烯丙醇與仲胺的氫胺化反應(yīng)

2021年，de Almeida等[18]以烯丙醇為烷基化試劑,烯丙醇與仲胺在Mn11催化作用下發(fā)生C—N偶聯(lián)反應(yīng)制備出γ-氨基醇，收率為10 %～96 %.該反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、原子利用率高.此外，該催化體系表現(xiàn)出立體專一的反馬氏加成選擇性，是第1例錳配合物催化的氫酰胺化反應(yīng)，為γ-氨基醇衍生物的高效合成提供了重要思路.反應(yīng)如式(11)所示.

(11)

3 C—C和C—N鍵構(gòu)筑反應(yīng)

3.1 2-氨基芐醇和仲醇偶聯(lián)成環(huán)合成四氫喹啉

2020年，Hofmann等[19]以2-氨基芐醇和仲醇為原料，在NNP-Mn配合物(Mn12)的催化作用下選擇性合成出多取代四氫喹啉.該催化體系的選擇性主要通過堿的類型和用量來調(diào)控.以2-氨基苯甲醇與1-苯基乙醇偶聯(lián)成環(huán)為例，當堿為t-BuOK時，產(chǎn)物主要為2-苯基喹啉,產(chǎn)率為98 %.當使用摩爾比為5∶1的KH-KOH混合堿時，產(chǎn)物主要為2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉，收率為84 %.反應(yīng)如式(12)所示.

(12)

Hofmann等[19]推測該反應(yīng)可能按照如圖5所示的機理進行：首先Mn12在堿的作用下得到“去芳香化”物種Ⅰ，然后物種Ⅰ催化2種底物分別脫除一分子氫氣得到中間體羰基化合物，Mn12變?yōu)镸n-H活性中間體Ⅱ，接著2種羰基中間體在堿的促進作用下發(fā)生脫水縮合，關(guān)環(huán)得到喹啉化合物.最后，Mn-H活性中間體Ⅱ催化喹啉加氫得到最終氫化后的目標化合物，完成“氫轉(zhuǎn)移過程”.

圖5 鄰氨基芐醇和仲醇偶聯(lián)合成四氫喹啉的可能機理

3.2 仲醇和氨基醇偶聯(lián)合成吡咯

2017年，Kallmeier等[20]合成了一類以三嗪環(huán)為骨架的PNP-Mn配合物(Mn13)，并用于催化氨基醇和仲醇的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，合成出一系列多取代的吡咯衍生物.該反應(yīng)催化劑用量低，反應(yīng)條件較為溫和，具有較好的官能團兼容性.此外，該催化反應(yīng)可以放大到克級規(guī)模且能以較高收率得到目標化合物.反應(yīng)如式(13)所示.

(13)

3.3 “一鍋法”三組分合成多取代嘧啶

2016年，Mastalir等[21]基于無受體脫氫偶聯(lián)策略，使用PNP-Mn配合物(Mn14)催化芐脒、仲醇和伯醇的三組分反應(yīng)，制備出相應(yīng)的多取代嘧啶衍生物，收率為58 %～90 %.該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性，具有不同電子效應(yīng)的烷基、鹵素或雜環(huán)取代的底物均能高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的目標化合物.但是催化劑用量和反應(yīng)溫度偏高，有待進一步優(yōu)化.反應(yīng)如式(14)所示.

(14)

4 展 望

Mn作為一種儲量豐富、廉價低毒的非貴金屬，在催化醇類化合物脫氫偶聯(lián)構(gòu)建C—C和C—N鍵等方面具有廣泛應(yīng)用.近年來，通過對新型有機配體的結(jié)構(gòu)設(shè)計和反應(yīng)條件的優(yōu)化，研究人員陸續(xù)開發(fā)出許多反應(yīng)條件溫和、高效且具有高選擇性的錳配合物催化體系，并且對相關(guān)反應(yīng)機理有了較深刻的認識.該類催化劑在取得突破的同時，也面臨著一些問題：比如反應(yīng)時間長、溫度過高、催化劑用量偏多等.此外，大多數(shù)高活性催化劑都使用含磷有機配體，此類配體價格昂貴，部分配體對空氣和濕度較為敏感，不易合成.總之，錳配合物催化的醇類化合物脫氧偶聯(lián)反應(yīng)機遇與挑戰(zhàn)并存.未來通過設(shè)計合成新型有機配體等手段，錳配合物在雜環(huán)構(gòu)建、不對稱催化等方面將會有更加廣泛的應(yīng)用前景.