楊 寧，王逸涵，王 歡，張 旺，劉 明，張樹永，曲 芬

肝病患者由于肝功能受損，機體免疫力降低，防御機制紊亂，易被條件致病菌侵襲，誘發(fā)細菌感染[1]。細菌感染是導致肝病病情加重甚至死亡的主要因素之一，因此及時診治并早期控制感染是提高救治率的關(guān)鍵[2]。病原學診斷是細菌感染診斷的金標準[3]，但因其耗時較長，單次細菌培養(yǎng)陽性率偏低，易對臨床治療造成延誤，無法實現(xiàn)對感染性疾病的早期診斷[4-5]，因此需要血清學指標進行輔助診斷。 降鈣素原（procalcitonin, PCT）作為一種糖蛋白，當細菌感染后2～3 h，PCT水平即開始升高；當感染得到控制2～3 d后，PCT水平逐漸恢復正常，因此可作為細菌感染性疾病的早期診斷檢測指標[6-7]。本研究對2019年9月—2020年8月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心收治的1315例肝病患者繼發(fā)細菌感染的情況及PCT的變化特點進行分析，并評估PCT與WBC、中性粒細胞百分比、CRP及感染病原菌類型的關(guān)系，為患者臨床早期合理應用抗生素提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年9月—2020年8月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心收治的1315例肝病患者作為研究對象，其中1153例繼發(fā)細菌感染，包括男性931例，女性222例；年齡1～92歲，平均年齡為（50.68±15.75）歲；根據(jù)PCT升高程度將其分為輕度升高組（0.5 ng/ml＜PCT≤2 ng/ml，854例）、中度升高組（2 ng/ml＜PCT＜10 ng/ml，225例）和重度升高組（PCT＞10 ng/ml，74例）。162例未繼發(fā)細菌感染且PCT正常，包括男性116例，女性46例；年齡4～72歲，平均年齡為（56.3±14.9）歲，將其作為對照組。納入標準：①肝病診斷符合《肝臟炎癥及其防治專家共識》[8]中的相關(guān)診斷標準；②細菌感染診斷符合《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》[9]中的相關(guān)診斷標準；③30 d內(nèi)臨床資料保存完整。排除標準：①合并其他感染的肝病患者；②肝病合并細菌感染但未完善實驗室感染指標檢測的患者；③排除同一患者的重復菌株。

1.2 方法 PCT：采用Roche Combs601發(fā)光儀進行測定，檢測、保養(yǎng)、定標以及質(zhì)控品均為分析儀配套產(chǎn)品，檢測步驟參照相應的試劑盒說明書。全血細胞分析：采用Sysmes XN-2000血常規(guī)分析儀進行測定，檢測時所需要的檢測試劑、質(zhì)控品、校準品均為希森美康公司產(chǎn)品，檢測步驟參照相應的試劑盒說明書。CRP：采用全自動生化分析儀AU5400進行測定，檢測、保養(yǎng)以及定標所需要的檢測試劑、質(zhì)控品、校準品均為分析儀配套產(chǎn)品，檢測步驟參照相應的試劑盒說明書。細菌培養(yǎng)及鑒定：采用法國生物梅里埃公司的BACT/ALERT3D型全自動血培養(yǎng)儀對細菌進行培養(yǎng)；采用法國生物梅里埃公司的VITERⅡ全自動細菌鑒定儀對細菌進行鑒定。

1.3 判斷標準 PCT的結(jié)果判斷：PCT正常，即對照組（PCT＜0. 5 ng/ml）提示基本不存在細菌感染的可能，或存在局部感染或慢性非特異性炎癥。PCT異常，包括①輕度升高組（0.5 ng/ml＜PCT≤2 ng/ml），提示可能存在全身炎性反應或創(chuàng)傷等；②中度升高組（2 ng/ml＜PCT＜10 ng/ml），提示有全身性感染的發(fā)生；③重度升高組（PCT＞10 ng/ml），提示有嚴重的膿毒血癥或感染性休克。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標準[10]，通過白蛋白、血清膽紅素、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病等指標對肝臟儲備能力進行評估，評分≤6分為A 級，7～9分為B級，≥10分為C級，分數(shù)越高，肝功能越差。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或F檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用成組t 檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 1315例肝病患者中，原發(fā)疾病包括慢性病毒性肝炎患者173（13.16%）例，肝炎后代償期肝硬化患者42（3.19%）例，肝炎后失代償期肝硬化患者466（35.44%）例，酒精性肝硬化患者109（8.29%）例，自身免疫性肝硬化患者12（0.91%）例，原發(fā)性肝癌患者434（33.00%）例，其他肝病（原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物性肝炎、不明原因肝損害等）患者79（6.01%）例。其中臨床評判肝功能Child-Pugh分級為C級患者374（28.44%）例，感染性休克患者150（11.41%）例，死亡患者59（4.49%）例。肝病合并細菌感染者中，PCT升高占87.68%（1153/1315），WBC升高占41.98%（552/1315），中性粒細胞百分比升高占71.86%（945/1315），CRP升高占43.95%（578/1315）,細菌培養(yǎng)陽性占20.23%（266/1315）。

2.2 不同組別PCT的臨床特征比較 PCT重度升高組、中度升高組、輕度升高組的男性患者占比分別為82.4%、89.8%、78.2%，均高于對照組的71.6%（P均＜0.05）。PCT重度升高組肝功能Child-Pugh分級C級患者占41.9%，明顯高于中度升高組、輕度升高組和對照組（P均＜0.05）。PCT重度升高組、中度升高組的感染性休克和死亡患者分別占28.4%、19.6%和10.8%、9.8%，均明顯高于輕度升高組和對照組（P均＜0.05）。詳見表1。

表1 不同組別PCT的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of PCT in different groups

2.3 PCT與其他感染指標的比較 3組WBC比較，PCT重度升高組、中度升高組、輕度升高組均高于對照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。3組中性粒細胞百分比比較，PCT重度升高組、中度升高組、輕度升高組均高于對照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。3組CRP比較，PCT重度升高組、中度升高組、輕度升高組均高于對照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。詳見表2。

表2 PCT與其他感染指標的比較Table 2 Comparison between PCT and other infection indexes

2.4 不同病原菌PCT水平比較 1315例肝病患者中共檢出 266例病原菌，陽性率20.23%，包括革蘭陽性菌109（8.29%）株，革蘭陰性菌139（10.57%）株，真菌18（1.37%）株。革蘭陽性菌感染者平均PCT值為（8.96±19.12）ng/ml，高于細菌培養(yǎng)陰性肝病患者的（4.12±8.64）ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.791，P=0.000）；革蘭陰性菌感染者平均PCT值為（5.77±10.44）ng/ml，高于細菌培養(yǎng)陰性肝病患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.066，P=0.039）。但革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染者比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.188，P=0.910），真菌感染者[（0.92±0.60）ng/ml]與細菌培養(yǎng)陰性的肝病患者比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（t=1.567，P=0.118）。

3 討 論

肝病可由多種因素引起，目前認為其發(fā)病機制主要包括：機械防御機制紊亂，免疫損傷，免疫功能異常，免疫蛋白、體液免疫因子減少等[11]，進而導致肝細胞壞死，肝功能不全，肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損，門靜脈高壓形成，腸壁屏障功能減退，腸道細菌侵入血液[12]，易發(fā)生醫(yī)院感染。有研究表明，肝病醫(yī)院感染發(fā)病率為9.47%～81.63%，其中肝衰竭、肝癌、肝硬化等重癥肝病患者的醫(yī)院感染發(fā)病率明顯高于一般疾病[13-14]。 另有研究顯示，肝功能Child-Pugh分級是肝硬化合并細菌感染的影響因素，當患者肝功能Child-Pugh分級為C級時，其發(fā)生細菌感染的概率較高[15]。PCT屬于降鈣素前肽，主要由甲狀腺濾泡細胞分泌，為全身細菌感染性疾病的重要診斷標志物[13]， 健康人中機體血清PCT水平極低且穩(wěn)定，但在機體全身性感染時，肺、肝、腸道等組織均可分泌PCT，致使機體血清 PCT 含量增多[16]，并通過細菌毒素刺激炎性細胞而大量產(chǎn)生，直接入血而快速升高，其優(yōu)越性在于PCT測定耗時短，操作簡單，且PCT水平與感染性疾病的嚴重程度一致，可持續(xù)追蹤評估治療效果[17]。因此，探討肝病繼發(fā)細菌感染者PCT的變化特點對患者早期合理治療具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCT升高與肝病嚴重程度相關(guān)，表現(xiàn)為PCT重度升高組、中度升高組肝功能Child-Pugh分級 C級、感染性休克及死亡患者占比均高于PCT輕度升高組和對照組（P均＜0.05），以上結(jié)果均因重癥肝病菌群紊亂，合并感染時多種病原菌和內(nèi)毒素進入血液，致使炎性因子大量釋放，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，使炎癥進一步惡化所致[18-20]。此類患者須密切監(jiān)測PCT值的動態(tài)變化，可反映患者病情嚴重程度及預后狀態(tài)。肝病患者中，男性患者比例更高，考慮與男性吸煙、飲酒較多，對肝臟損害較大有關(guān)[21]。

在肝病合并細菌感染的診斷指標中，細菌培養(yǎng)受標本留取、抗生素應用等影響，其陽性率普遍較低，肝病患者因體內(nèi)單核-巨噬細胞系統(tǒng)一定程度受損，脾功能亢進，使機體WBC功能及血清補體受到嚴重影響，導致WBC、中性粒細胞百分比水平普遍降低[22-23]，因此血常規(guī)數(shù)值中的WBC、中性粒細胞百分比的改變對肝病合并細菌感染診斷并不具有特異性[24]。本研究肝病合并細菌感染者中，細菌培養(yǎng)陽性率為20.23%，WBC升高占41.98%，中性粒細胞百分比升高占71.86%，CRP升高占43.95%，而PCT升高占87.68%，說明PCT較WBC、中性粒細胞百分比、CRP、細菌培養(yǎng)更敏感。有研究表明，與臨床常用的炎癥檢測指標WBC、中性粒細胞百分比以及CRP相比，PCT升高的程度與各指標升高程度一致[25]。PCT作為感染的一個定量指標，可以快速反映患者的炎癥程度并判斷預后。在病原菌培養(yǎng)中，革蘭陽性菌感染者和革蘭陰性菌感染者平均PCT值均高于細菌培養(yǎng)陰性肝病患者，但真菌感染者的平均PCT水平與細菌培養(yǎng)陰性肝病患者相比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明PCT在細菌感染方面具有一定敏感性，考慮與炎性細胞可以在毒素的作用下產(chǎn)生PCT有關(guān)[26]，對于鑒別細菌感染與非細菌感染的肝臟疾病更具優(yōu)勢。

本研究尚存在不足之處，因PCT不是病原體，不能確定感染病原的性質(zhì)和藥物敏感性（藥敏），臨床須結(jié)合病原菌感染的種類及藥敏結(jié)果合理應用抗菌藥物。

綜上所述，肝病合并細菌感染者PCT較WBC、中性粒細胞百分比、CRP及細菌培養(yǎng)更敏感，可通過其濃度水平判斷出患者的病情嚴重程，為患者臨床早期合理應用抗生素提供一定依據(jù)。