曹 齊，聶靜敏，黃 銳

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous Mycobacteria, NTM）是分枝桿菌屬內(nèi)除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。迄今為止共發(fā)現(xiàn)約190種，大多數(shù)是腐物寄生菌，僅少數(shù)對(duì)人體有害[1]。由于AIDS的傳播和免疫抑制藥物的使用，由NTM引起的疾病數(shù)量逐年遞增[2]，尤其對(duì)于晚期的AIDS患者，NTM是常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一。研究表明，AIDS患者的分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本中，約50%是NTM[3-4]。NTM呈播散性感染多見(jiàn)，最常累及肺部，其次為淋巴結(jié)、皮膚、肝臟、腸道、心內(nèi)膜等，但累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相對(duì)罕見(jiàn)[5]，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。本文報(bào)道了1例AIDS合并鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群腦膜腦炎，對(duì)其臨床診治經(jīng)過(guò)進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

1.1 患者入院時(shí)情況 患者女性，45歲，因“頭暈3月，加重伴頭痛、失語(yǔ)1周”于2020年10月4日入院。入院后查頭顱CT（圖1）提示：左側(cè)腦室后角及三角區(qū)片狀結(jié)節(jié)影，左側(cè)頂枕顳及胼胝體片狀低密度影，左側(cè)側(cè)腦室顳角明顯擴(kuò)張積液，其周?chē)鷹l片狀低密度影。

圖1 患者入院時(shí)頭顱CTFigure 1 Head CT of the patient on admission

入院時(shí)檢查腦脊液結(jié)果：壓力300 mmH2O，細(xì)胞數(shù)18×106/L、蛋白 1171 mg/ml、葡萄糖2.05 mmol/L、氯化物 125 mmol/L。腦脊液以及血清病原學(xué)指標(biāo)包括梅毒抗體、隱球菌抗原、結(jié)核分枝桿菌涂片、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)、CMV DNA、弓形蟲(chóng)抗體均為陰性。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)29 個(gè) /μl，HIV RNA 5.3×105IU/ml。血常規(guī)：WBC 1.69×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.24×109/L，Hb 121 g/L。血沉 52 mm/1 h。血生化、電解質(zhì)、降鈣素原、CRP均無(wú)明顯異常。胸部CT：雙肺支氣管血管束征增多，縱膈無(wú)淋巴結(jié)腫大。

1.2 診治經(jīng)過(guò) 入院后初步診斷為顱內(nèi)占位性病變：弓形蟲(chóng)腦??？結(jié)核性腦膜腦炎？艾滋病，WBC減少。給予口服復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44 g/次，3次/d，聯(lián)合阿奇霉素0.5 g/次，1次/d，經(jīng)驗(yàn)性抗弓形蟲(chóng)治療?；颊卟∏橹饾u加重，出現(xiàn)意識(shí)模糊、嗜睡，并逐漸呈淺昏迷狀態(tài)。隨即將保留腦脊液送檢二代宏基因組測(cè)序（metagenomic nextgeneration sequencing, mNGS）（測(cè)序平臺(tái)illumina nextseq550）。2022年10月7日回報(bào)，mNGS查見(jiàn)鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacterium avium complex,MAC），序列數(shù)48。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)以及抗弓形蟲(chóng)治療療效不佳的情況，修改診斷：MAC腦膜腦炎，并口服阿奇霉素0.5 g/次，1次/d +利福布汀0.3/g次，1次/d+乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d +莫西沙星0.4 g/次，1次/d聯(lián)合治療。調(diào)整治療3 d后患者意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清，并能言語(yǔ)。1周后可下床活動(dòng)。治療1月后患者復(fù)查頭顱CT，提示病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖2）。復(fù)查腦脊液結(jié)果：壓力170 mmH2O、細(xì)胞數(shù) 2×106/L、蛋白 512 mg/ml、葡萄糖 4.12 mmol/L、氯化物 123 mmol/L。2020年11月15日患者癥狀緩解好轉(zhuǎn)出院。2020年12月2日腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)回報(bào)（結(jié)核快速培養(yǎng)，10月5日送檢）：分枝桿菌BD960快速培養(yǎng)陽(yáng)性、分枝桿菌培養(yǎng)初步鑒定MPB64陰性。隨后進(jìn)行非結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定為：MAC。患者持續(xù)抗MAC治療12個(gè)月后進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，門(mén)診隨訪情況良好。

圖2 患者治療1個(gè)月后復(fù)查頭顱CTFigure 2 Head CT of the patients reviewed after 1 month of treatment

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以1995年1月—2022年1月為檢索時(shí)間，以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”、“非結(jié)核分枝桿菌”、“HIV/AIDS”為中文關(guān)鍵字，并利用萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)中文文獻(xiàn)展開(kāi)檢索。以“centralnerous system infection”、“non-tuberculous Mycobacteria”、“HIV”為主要檢索詞，利用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)展開(kāi)檢索。共檢索到了44篇文獻(xiàn)，包括28例患者。其中英文文獻(xiàn)11篇（28例患者），中文文獻(xiàn)0篇。對(duì)28例患者臨床資料加以匯總，再加入本例患者后共29例患者，具體情況見(jiàn)表1、表2。29例患者中男性15例（51.7%），女性12例（41.4%），不詳2例（6.9%）。年齡14～48歲。臨床表現(xiàn)以頭痛（86.2%）、發(fā)熱（68.9%）、抽搐（58.6%）、意識(shí)障礙（58.6%）多見(jiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)主要為腦膜腦炎及腦膿腫樣改變。菌種以MAC為主，占79.3%。29例患者中死亡20例，病死率為68.9%。

表1 29例患者臨床情況Table 1 Clinical situation of the 29 patients

續(xù)表1

表2 29例患者臨床情況總匯Table 2 Summary of clinical data of 29 patients

3 討 論

隨著AIDS的流行，NTM的發(fā)病率逐年增加。常累及肺部、淋巴結(jié)、腹腔等，也常呈播散性病變，出現(xiàn)非結(jié)核分枝桿菌性腦膜炎（non-tuberculous Mycobacterial meningitis, NTMM），提示感染者已達(dá)到HIV感染終末期，病死率極高。Flor等[2]最早在1996年對(duì)NTMM病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，52例NTMM中出現(xiàn)免疫抑制28例（54%），其中24例（46%）伴有AIDS，其余4例各存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等潛在的危險(xiǎn)因素。該文總結(jié)MAC引起NTMM的粗病死率為70%。在一組15例AIDS患者中，Jacob等[12]發(fā)現(xiàn)住院病死率為67%。在本文總結(jié)的29例患者中，死亡20例，病死率為68.9%。與上述結(jié)論相當(dāng)。這一比率表明MAC中樞系統(tǒng)感染是AIDS臨床演變的一個(gè)終末期事件。

NTM相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作為一種相對(duì)罕見(jiàn)但病死率卻極高的疾病，臨床表現(xiàn)主要是：頭痛（86.2%）、發(fā)熱（68.9%）、抽搐（58.6%）、意識(shí)障礙（58.6%）。影像學(xué)上，可表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦膿腫等[16]。頭顱MRI表現(xiàn)各異，多數(shù)患者均有基底節(jié)區(qū)受累，與結(jié)核性腦膜炎相似，故確診前常常按結(jié)核性腦膜腦炎治療。部分表現(xiàn)為多發(fā)腦膿腫，常誤診為弓形蟲(chóng)腦炎，如同本例報(bào)道。但經(jīng)驗(yàn)性抗弓形蟲(chóng)治療卻無(wú)效。在29例患者中7例報(bào)道為腦膿腫，最后通過(guò)腦組織活檢確診。在本例報(bào)道之前所有的病例均通過(guò)腦脊液培養(yǎng)或腦組織活檢發(fā)現(xiàn)NTM而確診。腦脊液生化譜顯示伴有淋巴細(xì)胞增多，但腦脊液葡萄糖和蛋白質(zhì)水平接近正常水平，可能是因?yàn)锳IDS患者的免疫反應(yīng)較差。Rentian等[6]報(bào)告的2例MAC腦膜炎（病例1、2）患者表現(xiàn)為發(fā)熱、虛弱、嗜睡和行為障礙。腦脊液樣本分析顯示，一例患者中蛋白水平升高，葡萄糖水平降低，而在另一例患者中，這些成分的水平正常。在這2例患者中，血液培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均反復(fù)陽(yáng)性。另有2個(gè)病例進(jìn)行尸檢[9，12]，發(fā)現(xiàn)這2個(gè)病例中均有廣泛受累的肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓和胃腸道。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累通常表現(xiàn)為輕度炎癥、血管周?chē)∽?、無(wú)巨細(xì)胞的慢性肉芽腫和大量抗酸桿菌。

盡管NTM在實(shí)驗(yàn)室中可能因存在污染導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，但對(duì)于AIDS患者無(wú)菌體液培養(yǎng)出NTM被認(rèn)為有重要臨床價(jià)值。目前在臨床使用的主流鑒定方法為含對(duì)硝基苯甲酸培養(yǎng)基進(jìn)行的羅氏培養(yǎng)法，是現(xiàn)階段最主要的、應(yīng)用范圍最廣的方法，具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可靠和便于推廣等優(yōu)點(diǎn)，但最大的問(wèn)題在于費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，無(wú)法有效及時(shí)地為臨床醫(yī)師提供依據(jù)[17]，使得大多數(shù)患者錯(cuò)失了寶貴的治療時(shí)間，這也是NTMN病死率高的重要因素之一。在Rentian等[6]報(bào)道中發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽(yáng)性，但結(jié)核桿菌感染 T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性，可能為NTM，須警惕。而如能早期、快速、準(zhǔn)確的獲得病原學(xué)依據(jù)將使患者大大獲益。本例中報(bào)道的利用mNGs檢測(cè)出MAC，該技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展最快的生物鑒別手段，與傳統(tǒng)的測(cè)序技術(shù)比較，具有高準(zhǔn)確度、高通量、高靈敏度和低操作成本等明顯優(yōu)勢(shì)，而且可利用一次性檢測(cè)手段獲取樣品中可能感染的各種病原微生物的基因組序列，對(duì)于未知病原微生物的識(shí)別具有極大的優(yōu)勢(shì)[18]。洪飄如等[19]報(bào)道了1例白血病合并鳥(niǎo)分枝桿菌腦膜炎，也是通過(guò)腦脊液確診，從而采取有效治療后患者治愈。提示該技術(shù)在此類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷方面占有優(yōu)勢(shì)。但該技術(shù)實(shí)驗(yàn)操作難度大，成本高，只能在專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室實(shí)施，院內(nèi)推廣難度大，限制了該技術(shù)的廣泛運(yùn)用。

在MAC病治療方面，《人類(lèi)免疫缺陷病毒/艾滋病患者合并非結(jié)核分枝桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)》[20]提出方案為：克拉霉素/阿奇霉素（500 mg/d）+乙胺丁醇15 mg/kg.d的基礎(chǔ)上再加用3～4種藥品聯(lián)合治療（如阿米卡星、左氧氟沙星或莫西沙星）?！斗墙Y(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[1]建議，針對(duì)HIV伴有播散性MAC病患者，抗NTM治療應(yīng)直至其免疫功能恢復(fù)后至少1年，甚至終身服藥。建議方案為克拉霉素500 mg/d（或者阿奇霉素500 mg/d）；利福布丁300 mg/d；乙胺丁醇15 mg/kg.d。因?yàn)镹TM對(duì)一般常用的抗結(jié)核藥品存在耐藥[21]，各個(gè)菌株耐藥性模式變化較大，所以藥物治療前后的藥物敏感性（藥敏）試驗(yàn)非常關(guān)鍵[22]，臨床中須充分依據(jù)用藥敏測(cè)試結(jié)果和用藥史，選用多種藥物共同防治。

本例報(bào)道除上述藥物外，加用了莫西沙星。一方面是常規(guī)方案中阿奇霉素、乙胺丁醇的血腦通透性差，恐難達(dá)到有效治療濃度。另一方面，莫西沙星抗菌譜廣泛、具有抗MAC能力，且易于透過(guò)血腦屏障，還能夠提高腦脊液內(nèi)氯化鈉和葡萄糖濃度，從而能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生抗菌效應(yīng)，有效減輕了腦脊液壓力，從而使患者顱內(nèi)NTM感染性疾病得以治愈，減少了腦脊液內(nèi)的蛋白質(zhì)含量，保護(hù)了血腦屏障[23]。莫西沙星對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用能力，對(duì)防治MAC感染有著重要的藥物臨床治療價(jià)值，同時(shí)由于鳥(niǎo)分枝桿菌臨床分離株大多數(shù)為hominissuis亞屬，因此克拉霉素與莫西沙星在體外試驗(yàn)中均對(duì)其有良好的抗菌作用活性[24]。

綜上，AIDS患者出現(xiàn)NTM中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，病死率高，早期快速診斷及有效治療可使患者受益。在臨床工作中，對(duì)于AIDS晚期的患者，當(dāng)抗結(jié)核治療或抗弓形蟲(chóng)治療療效欠佳時(shí)須警惕NTMM的可能。新的檢驗(yàn)技術(shù)如mNGS可幫助早期診斷。由于此類(lèi)病例較為少見(jiàn)，更多的臨床診療經(jīng)驗(yàn)還有待進(jìn)一步研究。