陳慧澤，孟勝喜，王 兵，李文濤，潘衛(wèi)東，張?jiān)圃?/p>

阿爾茨海默病(AD)主要臨床表現(xiàn)是漸進(jìn)性記憶力減退、認(rèn)知功能下降及性格改變等。β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)形成是其病理特點(diǎn)。AD發(fā)病機(jī)制中，清除自由基能力減退、氧化損傷及神經(jīng)元丟失與凋亡是主要方面[1]。硫氧還蛋白(Trx)是一種重要的抗氧化蛋白，褪黑素(MT)是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素。既往研究證實(shí)，Trx、MT與AD的發(fā)生和發(fā)展均有密切的聯(lián)系[2-3]。本研究觀察恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對(duì)AD病人血清Trx、MT水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年1月在上海市第六人民醫(yī)院就診的AD病人102例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(NIA-AA)[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75歲；性別不限；病人可配合完成相關(guān)的量表檢查；病人或家屬知情且簽署知情同意書(shū)；近3個(gè)月以來(lái)未參與過(guò)其他治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有心、腦、腎等嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；精神障礙、抑郁癥等不能配合相關(guān)檢查；依從性和耐受性差、無(wú)法配合相關(guān)治療；病人對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏。將102例病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各51例。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療 根據(jù)病人基礎(chǔ)疾病，采取控制血壓、血糖、調(diào)脂及抗血小板聚集等方法治療，同時(shí)囑其讀書(shū)、看報(bào)等，根據(jù)病人情況采取適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)鍛煉，調(diào)整睡眠、情志、飲食等。

1.2.2 對(duì)照組 除了常規(guī)治療外，給予鹽酸多奈哌齊片[商品名：安理申，衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，批號(hào)1705080]治療，每日5 mg，睡前口服。治療3個(gè)月。

1.2.3 治療組 除了常規(guī)治療外，給予恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療。恒清Ⅱ號(hào)方組方：益智仁30 g，黃芪15 g，菟絲子10 g，川芎10 g，熟地黃15 g，桑寄生10 g，煅石決明10 g，杜仲10 g，地龍10 g，天麻10 g，鉤藤10 g，中藥由上海市第六人民醫(yī)院中藥房提供，水煎250 mL(將地龍10 g研細(xì)成粉狀，與水煎湯劑一起服用)，分早晚2次服用，每日1劑。鹽酸多奈哌齊片用法同對(duì)照組。治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 相關(guān)量表 ①阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分(Alzheimer′s Disease Assessment Scale-cognitive section，ADAS-cog)[5]評(píng)分：包括定向力、語(yǔ)言、結(jié)構(gòu)、觀念的運(yùn)用、詞語(yǔ)即刻回憶和詞語(yǔ)再認(rèn)等12項(xiàng)。②日常生活活動(dòng)能力(Activities of Daily Living，ADL)評(píng)定量表[6]評(píng)分：包括軀體生活自理量表(6項(xiàng))和工具性日常生活功能量表(8項(xiàng))。③蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[7]評(píng)分：認(rèn)知領(lǐng)域8項(xiàng)，全部項(xiàng)目共11項(xiàng)。④神經(jīng)精神量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)[8]評(píng)分：評(píng)定癡呆病人精神行為癥狀，包括妄想、淡漠、失控、易激惹、不尋常舉動(dòng)、夜間行為改變、食欲(進(jìn)食)改變等，共12個(gè)項(xiàng)目。⑤簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)[9]評(píng)分：包括7方面內(nèi)容，30道題目。

1.3.2 血清Trx和MT水平測(cè)定 抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL，使用離心半徑為15 cm離心機(jī)離心10 min，離心速度為3 000 r/min。將離心后的上清液保存至-80 ℃的冰箱里。嚴(yán)格按照人硫氧還蛋白酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)試劑盒、人褪黑素硫酸鹽ELISA試劑盒操作說(shuō)明書(shū)。試劑盒由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 治療過(guò)程中，治療組2例病人因依從性差而退出，對(duì)照組1例因未完成試驗(yàn)退出，故最終完成本研究病人共99例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、MoCA評(píng)分比較 治療前，兩組ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分和MoCA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后ADAS-cog評(píng)分較治療前下降，ADL評(píng)分與MoCA評(píng)分較治療前升高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、MoCA評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組NPI評(píng)分、MMSE評(píng)分比較 治療前，兩組NPI評(píng)分、MMSE評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后NPI評(píng)分較治療前下降，MMSE評(píng)分較治療前升高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組NPI評(píng)分、MMSE評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組血清Trx和MT水平比較 治療前，兩組Trx和MT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后Trx和MT水平均升高，且治療組Trx和MT水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組血清Trx和MT水平比較(±s) 單位：ng/mL

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，對(duì)照組1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)頭痛；治療組1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)惡心。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%，治療組為6.12%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較

3 討 論

AD發(fā)病相對(duì)隱匿，不易察覺(jué)，早期常出現(xiàn)記憶力下降、認(rèn)知功能障礙等癥狀，后期可能出現(xiàn)長(zhǎng)期臥床、生活無(wú)法自理甚至死亡等情況，發(fā)病機(jī)制與β淀粉蛋白生成和代謝紊亂、Tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥、膽堿能機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制等密切相關(guān)[10-14]。AD在中醫(yī)學(xué)中屬于“健忘”“郁證”“呆病”“善忘”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD病機(jī)關(guān)鍵是腎虛血瘀，其本是腎虛，標(biāo)是血瘀，為本虛標(biāo)實(shí)。中醫(yī)藥防治AD可多靶點(diǎn)、多途徑及多通路發(fā)揮作用，且副作用少，越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注和重視。

本課題組經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床觀察、反復(fù)實(shí)踐驗(yàn)證，總結(jié)出防治AD臨床療效顯著的經(jīng)驗(yàn)方——恒清Ⅱ號(hào)方。前期已進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床探討[15-18]，申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利并獲得了授權(quán)(專(zhuān)利號(hào)：ZL 2019 10371018.5)。恒清Ⅱ號(hào)方是由益智仁等11種藥物組成，具有補(bǔ)腎益氣、固精生髓之效。髓海得以充養(yǎng)，神智得到改善和恢復(fù)，因此，該方可治療AD?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，恒清Ⅱ號(hào)方中的每味藥物在提高學(xué)習(xí)記憶能力、改善神經(jīng)細(xì)胞損傷等方面發(fā)揮一定的作用[19-30]。

Trx是一類(lèi)廣泛存在的蛋白質(zhì)，參與基因的表達(dá)、信號(hào)的傳導(dǎo)、細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡等氧化還原相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程中。Trx作為體內(nèi)抗氧化蛋白，不僅可清除過(guò)量的氧自由基，修復(fù)過(guò)氧化巰基蛋白，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，還可抑制細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[31-33]。

MT為脂溶性吲哚類(lèi)松果體激素和內(nèi)源性抗氧劑與自由基清除劑，可清除所有類(lèi)型的自由基。MT可抑制AD病程中的過(guò)氧化亞硝酸離子、過(guò)氧化氫等，過(guò)氧化亞硝酸離子、過(guò)氧化氫等基團(tuán)可能與AD病因密切相關(guān)。導(dǎo)致AD病理變化的原因之一可能是過(guò)氧化亞硝酸離子。MT可能通過(guò)阻止Aβ形成及抗氧化作用，從而抑制Aβ淀粉樣性變性。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、NPI評(píng)分、MoCA評(píng)分與MMSE評(píng)分，血清Trx、MT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后，兩組ADAS-cog評(píng)分與NPI評(píng)分下降，ADL評(píng)分、MoCA評(píng)分與MMSE評(píng)分均升高，血清Trx與MT水平均增加，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%，治療組為6.12%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善AD病人認(rèn)知功能，且安全性高，其作用機(jī)制可能與升高血清Trx與MT水平有關(guān)。