張文婧，郭文玲

可溶性致癌抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)于1989年被Tominaga[1]發(fā)現(xiàn)，可溶型ST2(sST2)基因序列與免疫球蛋白超家族成員的序列相似，之后發(fā)現(xiàn)其位于人類2號染色體長臂第1區(qū)第2條帶(2q12)上，選擇性剪接編碼4種ST2蛋白亞型[2]：跨膜受體ST2(ST2L)、可溶型ST2(sST2)、ST2V和ST2LV；ST2V和ST2LV是ST2的剪接變體，ST2V主要存在于人類腸道中[3]。2005年發(fā)現(xiàn)ST2的配體白細胞介素(IL)-33[4]，該配體又稱為IL-1F11，是IL-1細胞因子的家族成員[5]，IL-33具有細胞內核因子和傳統(tǒng)細胞因子的雙重功能[6]。作為核因子的IL-33通過IL-33/Smad信號通路在皮膚和胰腺慢性炎癥作用下促進癌癥發(fā)展[7]，可早期抑制纖維母細胞表型向纖維細胞表型轉化，促進炎癥表型[8]。作為傳統(tǒng)細胞因子的IL-33與膜結合性受體ST2L特異性結合，在心肌細胞中發(fā)揮著抗重構的作用[9]。循環(huán)中sST2螯合IL-33阻斷其與ST2L的結合，充當誘餌受體，促進心室重構的發(fā)生發(fā)展[10]?，F(xiàn)綜述IL-33/ST2通路在高血壓、動脈粥樣硬化及心肌梗死后心室重構方面的作用及機制。

1 IL-33/ST2通路與高血壓

高血壓是一種慢性進行性疾病，影響全球約40%的人群，高血壓患病率升高是導致心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的主要原因之一[11]。動脈重塑是高血壓的主要病理生理基礎[12]。有研究表明，與健康人群相比，高血壓病人血清sST2較高且有相對穩(wěn)定的含量，是高血壓發(fā)生發(fā)展的危險因素[13]，可能機制是炎癥和氧化應激刺激下，損傷的血管內皮發(fā)生纖維化，同時分泌sST2[14]。ST2基因中有4個單核苷酸多態(tài)性與高血壓發(fā)生密切相關，其中rs3821204最重要，認為rs3821204單核苷酸中的鳥嘌呤(G)含量>胞嘧啶(C)含量可破壞miR-202-3p的結合位點，阻止miR-202降解sST2，導致sST2濃度增加，阻斷IL-33-ST2L信號在高血壓中發(fā)揮的保護作用，進而發(fā)生高血壓[15]。Li等[16]研究表明，血管緊張素Ⅱ刺激可過表達miR-202-3，通過下調sST2基因促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。Liu等[17]研究表明，IL-33/ST2通路參與肺血管的重塑，可能是低氧或缺氧狀態(tài)下肺內皮細胞過表達IL-33/ST2，激活IL-33/ST2通路下游相關因子(尤其是低氧誘導因子-1/血管內皮生長因子信號)，導致內皮纖維化，發(fā)生肺血管重塑。因此，需進一步研究明確IL-33/ST2通路在血管重塑中的作用，從而較好地預防和管理高血壓發(fā)生和進展。

2 IL-33/ST2通路與動脈粥樣硬化

有研究顯示，低度慢性炎癥參與動脈粥樣硬化過程[18]。CANTOS臨床試驗證實了動脈粥樣硬化血栓形成的“炎癥假說”[19]。IL-33作為一種炎性因子，在細胞受損時分泌[20]，可在內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞及泡沫細胞中表達，與動脈斑塊類型、穩(wěn)定性及炎癥呈負相關[21]。Aimo等[22]研究表明，外源性補充IL-33可抑制高脂飲食的載脂蛋白E-/-小鼠動脈粥樣硬化病變發(fā)展，可能通過IL-33與ST2L在免疫細胞表面結合，誘導免疫細胞分化為T輔助型細胞2(Th2)，Th2可抑制巨噬細胞吞噬，產生氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體，減少斑塊形成；該研究認為IL-33/ST2在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著保護作用。Martin等[23]研究表明，給予載脂蛋白E-/-、IL-33-/-載脂蛋白E-/-，和ST2-/-載脂蛋白E-/--小鼠高脂肪飲食10周，IL-33/ST2不影響動脈粥樣硬化發(fā)展，且動脈粥樣硬化程度不受IL-33/ST2信號傳導缺陷影響。仍需較多研究證實IL-33/ST2通路在動脈粥樣硬化中的保護作用。

3 IL-33/ST2通路與心肌梗死后心室重構

Weinberg等[24]通過體外結扎小鼠左前降支誘發(fā)心肌梗死，首次證實ST2參與心肌梗死。IL-33/ST2通路在心肌梗死細胞中發(fā)揮著保護作用，sST2作為IL-33誘餌受體，可阻斷兩者結合加重心肌重構。IL-33發(fā)揮保護作用的機制：①細胞水平。心肌發(fā)生損傷，心肌細胞釋放IL-33結合ST2L[25]，激活先天性第2組淋巴細胞(ILC2)增殖并分泌Th2，主要是IL-13及來源于IL-2的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)水平。IL-13作為M2巨噬細胞極化的關鍵下游介質，交替強化M2巨噬細胞功能，抑制炎癥反應，BMP-7是一種新型抗纖維變性因子，可抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)誘導的心肌纖維變性，激活IL-33/ST2通路對抗急性心肌梗死后心室重構[26]。②分子水平。SRY相關HMG-box(SOX7)轉錄因子和miR-128通過調節(jié)IL-33/ST2通路緩解缺血缺氧誘導的細胞凋亡[27]，具體通路還需進一步研究。

sST2促重塑作用機制：心肌損傷時，心肌平滑肌細胞內miR-199表達上調，并與沉默調節(jié)蛋白1(Sirt-1)核苷酸序列的位點結合，增加轉錄輔助激活因子P300 RNA表達，轉錄輔助激活因子P300與轉錄因子Yingyang1(Yy1)結合形成蛋白質復合物，該蛋白質復合物激活sST2轉錄啟動子，增加循環(huán)中sST2濃度[28]。高濃度sST2促進核因子κB抑制蛋白(IκB)磷酸化和核轉錄因子(NF)-κB信號傳導，加重心肌梗死后心室重構；心肌細胞未受到損傷時，Yy1處于沉默狀態(tài)，對sST2和ST2L表達均不受影響。組蛋白脫乙酰酶4(HDAC4)可阻斷sST2表達，認為是轉錄因子Yy1的阻遏物之一，可預防心臟不良重塑和進展，可能成為心力衰竭的潛在藥理學靶點[29]。

Ghali等[30]研究表明，結扎小鼠左前降支可誘導心肌梗死，外源性給予IL-33在激活Th2細胞因子(如IL-13、IL-5及抗炎因子IL-10水平增加)同時，增加心肌細胞中炎性細胞(中性粒細胞及巨噬細胞)募集和浸潤，保護心肌細胞免受缺血缺氧損傷同時促進心室不良重構，進而促進心力衰竭發(fā)生及發(fā)展。因此，適量濃度的IL-33可能發(fā)揮心肌保護作用。Bière等[31]收集163例急性心肌梗死病人血清學及心臟超聲結果，發(fā)現(xiàn)3個月內發(fā)生心室重構病人sST2水平高于未發(fā)生心室重構病人(P=0.046)，兩組N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和收縮期壁應力(SWS)比較，差異無統(tǒng)計學意義，認為sST2可作為心肌梗死后早發(fā)心室重構的預測因子。sST2>35 ng/L時，可預測急性心肌梗死病人出現(xiàn)心肌梗死后心絞痛、心律失常、急性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死等短期并發(fā)癥[32]。Zhang等[33]納入205例非ST段抬高型心肌梗死病人，結果顯示，sST2>34.2 ng/mL[HR=10.22，95%CI(4.05，25.70)，P<0.001)]，預測1年內心腦血管疾病發(fā)病率靈敏度為72%，特異度為84%，表明sST2是非ST段抬高型心肌梗死病人發(fā)生重要心腦血管事件的獨立預測因子。sST2不僅與心室重構有關，與炎癥和心臟生物標志物(C反應蛋白、NT-proBNP和超敏心肌肌鈣蛋白T)有關，且不受腎小球濾過率和年齡影響，在非透析慢性腎臟病病人全因死亡率和心血管事件危險分層中具有重要的臨床意義[34]。因此，心血管疾病管理中，sST2作為預后標志物，與NT-proBNP結合可指導心力衰竭病人的治療，并改善不良臨床預后[35]。sST2預測惡病質狀態(tài)下的心力衰竭病人死亡率具有潛在的應用價值[36]。sST2有自身局限性，Stojkovic等[37]研究顯示，sST2不能預測冠狀動脈狹窄的嚴重程度及再缺血事件，可能是sST2與血小板表面P選擇素表達無關。

4 小 結

雖然IL-33/ST2生物學特征已有深入了解，仍需進一步明確IL-33/ST2通路在心血管疾病中的作用。IL-33/ST2可由不同細胞分泌，參與不同疾病。因此，有必要明確IL-33/ST2在其他系統(tǒng)中的免疫調節(jié)，保證在不干擾其他臟器功能前提下發(fā)揮最大的心臟保護作用。