趙慶華，任為正，王雪飛，趙永生，孔令雪，劉志偉，何 蕾

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種致命的急腹癥，通常并發(fā)多器官功能障礙［1］。 其中部分患者發(fā)生SAP 相關的心臟損傷，導致患者心臟失代償甚至死亡，可能與SAP 致病因子或繼發(fā)膿毒癥損傷心肌相關［2-3］。 因臨床上缺少膿毒癥或SAP 導致的心肌損傷特異性的標志物，往往使用常規(guī)的心肌酶譜的變化評估［2］。 膿毒癥相關的心肌損害的研究提示，肌鈣蛋白T（troponin，TnT）升高超過正常值上限的30%（＞0.03 μg／L），即表現出預后的相關性，考慮存在心肌損害［4］。 心肌酶水平的升高與SAP 的嚴重程度和預后相關［2，5-6］，而以往研究中較少強調SAP 引起的心臟損傷和心肌保護的干預措施。 筆者在臨床工作中發(fā)現合并TnT 升高的患者往往預后較差［6-7］，如接受連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療，部分患者可表現出損傷標志物的改善。 本研究回顧接受CRRT 的SAP 患者治療，特別是心肌損傷相關標志物的變化，以期為今后的臨床診治提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日本院SAP 專病中心收治的接受CRRT 的SAP 患者。 SAP 診斷標準參考2014 年中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組診治指南及修訂后的亞特蘭大分類［8］，即：伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能衰竭的急性胰腺炎，器官功能衰竭使用改進的Marshall評分進行評估。 器官衰竭定義為：循環(huán)功能不全，補液后收縮壓＜90 mmHg；肺功能不全，氧合指數（PaO2／FiO2）＜301 mmHg；腎功能不全，補液后肌酐水平＞1.8 mg／dL（160 μmol／L）。 有以下情況之一的患者排除：①復發(fā)性胰腺炎；②慢性胰腺炎急性發(fā)作；③存在明確的器質性心臟病患者和其他患有嚴重的并存疾病（冠狀動脈疾病，任何病因的充血性心力衰竭，慢性腎臟疾病，肝硬化等）。 患者根據是否存在TnT＞0.03 μg／L 分為胰腺炎相關心肌損傷（SAP-associated cardiac injury，SACI）組和非SACI（Non-SACI，NSACI）組［4］。

1.2 治療方法 患者接受連續(xù)性血液凈化，血液凈化機為Plasauto Ε 型血液凈化裝置（日本旭化成公司生產），經股靜脈置管建立血管通路，選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過治療模式，CRRT 指征和治療參數參考現有指南并針對患者做出個體化調整［9］。

1.3 數據收集 回顧性收集入組患者以下數據資料：年齡，性別，身體質量指數（body mass index， BMI），治療結局，CRRT 治療前患者心率，體溫，呼吸次數，TnT，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌紅蛋白，腦利鈉肽前體，C 反應蛋白，白細胞，中性粒百分比，以及治療一周內TnT，腦利鈉肽前體下降幅度，下降幅度＞30%定義為顯著下降。

1.4 研究方法及統計方法 首先對比兩組患者患者一般資料，生命體征及化驗檢查，隨后進行接受CRRT 的SAP 患者死亡風險分析，最后進行接受CRRT 的SACI 亞組患者死亡風險分析。 采用SPSS 17.0 軟件進行數據的統計分析。 正態(tài)分布資料使用均數±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布使用中位數（四分位數間距）［Q（Q1，Q3）］表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗對比。 分類變量表示為數量和百分比，使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗對比。 相關因素與接受CRRT 的SAP 患者在院死亡之間的關系通過單變量和多變量邏輯回歸進行評價。 結果表示為比值比（odds ratios，OR），95% CI（confidence intervals， CI）和P值。P＜0.05 則認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料 納入研究的患者共計79 例，其中男性56 例（79.9%），女性23 例（20.1%）。 36例（45.6%）死亡。 SACI 組患者共55 例（69.6%），死亡31 例（55.8%），與對照組相比，SACI 組患者死亡率顯著升高（55.8% vs. 20.8%P＜0.01）（表1）。

表1 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者基本情況

2.2 接受CRRT 患者生命體征及化驗檢查 接受CRRT 的SAP 患者生命體征及化驗檢查結果見表2，與NSACI 組相比，SACI 組患者入院時腦利鈉肽前體（P＜0.001）較高。 29 例患者經過一周的治療出現了顯著的TnT 降低（P＝0.002）。 其余指標無統計學差異。

表2 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者生命體征及化驗檢查結果

2.3 死亡風險分析 接受CRRT 的SAP 患者單變量回歸分析中，年齡＞60 歲（P＝0.007）、機械通氣（P＝0.004）、TnT＞0.03 μg／L （P＝0.005）、TnT 顯著下降（P＝0.049）與患者生存相關。 在多變量回歸分析中，機械通氣（P＝0.006）、TnT＞0.03 μg／L（P＜0.001）、TnT 顯著下降（P＝0.048）為接受CRRT 的SAP 患者生存的獨立風險因素。 見表3。

表3 接受連續(xù)性腎替代治療的重癥急性胰腺炎患者死亡風險分析

2.4 亞組死亡風險分析 接受CRRT 的SACI 組患者單變量回歸分析中，年齡＞60 歲（P＝0.024）、機械通氣（P＝0.001）、TnT 顯著下降（P＝0.001）與患者生存相關。 在多變量回歸分析中，機械通氣（P＝0.008）、TnT 顯著下降（P＝0.001）為接受CRRT 的SACI 患者生存的獨立風險因素。 見表4。

表4 接受連續(xù)性腎替代治療的胰腺炎相關心肌損傷組患者死亡風險分析

3 討 論

SAP 發(fā)病機制并未完全明確，目前普遍接受的理論是由于損傷因素或繼發(fā)重癥感染／膿毒癥誘發(fā)全身炎癥反應綜合征，導致多器官功能衰竭綜合征的發(fā)展和死亡［3，10］。 引起損傷的毒素可分為病原菌相關的分子、損傷或壞死細胞釋放的內源性分子、炎性細胞因子、趨化因子和補體片段等［3，11］。 這些炎癥細胞因子與急性胰腺炎的嚴重程度是否發(fā)生器官衰竭密切相關［3］。 上述因素均可能對心肌細胞造成損傷，嚴重影響患者預后［7］，可表現血流動力學異常、心肌酶升高、脂質過氧化物生成增加等［2］。 近年來，CRRT 在危重患者的治療中受到廣泛關注［12］。CRRT 治療可有效清除細胞因子，［13］降低多種炎性介質的水平，因此可能對治療SAP 患者有效。 2004年第九屆CRRT 會議上把CRRT 的治療擴展為多器官支持療法，如今已廣泛應用于全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征、嚴重心功能衰竭、肝功能衰竭等疾病的治療［14］。 作為保護和改善全身器官功能狀態(tài)的一種特殊治療，CRRT 在SAP 的治療中也顯現出重要價值。 然而，對于包括膿毒癥、SAP 等多種危重癥在內的患者中，如患者沒有明確的腎功能衰竭，是否應該應用CRRT，應該以何指標為上機指證和治療目標，目前仍缺乏共識和指南。

SAP 引起的全身炎癥反應或合并嚴重感染、膿毒癥是造成心肌的損傷的重要原因之一。 本研究中可見既往無心臟基礎疾病的患者合并有TnT 水平的升高。 常用的TnT 臨床參考值，即＞0.10 μg／L，是用于提示心肌梗死的診斷指標。 但既往文獻提示，如用于提示膿毒癥或而SAP 相關的心肌損傷，TnT 仍是可靠而敏感標志物，TnT 輕度升高即提示存在損傷，而＞0.03 μg／L 即與預后不良相關［2，4］。 本研究發(fā)現，在接受CRRT 治療的SAP 患者中69.6%合并有TnT＞0.03 μg／L （表1）。 SACI 組患者TnT 升高的同時伴有腦利鈉肽前體顯著升高，呼吸頻率較快（表2）。 同時，TnT 升高是為SAP 患者獨立的生存預后影響因素，TnT＞0.03 μg／L 提示預后不良（表3）。如治療可以預防TnT 升高，或有效降低TnT 水平，則有可能在一定程度上避免不良預后。

SAP 患者經常出現容量超載、電解質和酸堿紊亂以及炎性細胞因子的增加。 上述因素均有可能造成或加重心肌和多種器官功能損傷。 延遲選擇的血濾可能會對器官造成進一步的損害，減少修復的機會。 選擇早期開始血液凈化治療可以減少液體超載和器官損傷，理論上有助于控制宿主對感染的異常反應，但是具體以何種指征提示開始進行CRRT 治療仍有爭議［14］。 未合并腎臟功能的嚴重損害時，積極的血液凈化治療可能使患者面臨了不必要的體外循環(huán)風險［15］。 此外，SAP 常常合并休克，液體復蘇與液體治療是SAP 治療中的重要手段，過度或欠缺的液體治療往往導致不良預后，同時也是造成SAP患者心肌損傷的另一原因，因此對于SAP 引發(fā)心肌受損的患者液體出入量的管理至關重要。 DoReMIFA 研究結果顯示，液體過載可能導致死亡率增加。積液速度與ICU 死亡率獨立相關。 研究表明在腎損傷診斷前的三天里液體已經開始潴留，并且在隨后三天達到高峰。 在開始治療的最初2～3 天快速實現液體負平衡是改善生存的獨立因素［16］。 液體積聚和死亡率之間的關系密切，而因包括液體積聚或感染相關因素導致心肌受損，可能可以作為進行CRRT的指征或是治療目標參考。 本研究顯示，合并心肌損傷的SAP 患者經過CRRT 治療后，52.7%的患者出現了TnT 的顯著下降，提示著心肌損傷的改善（表2），推測可能與CRRT 濾過炎性因子，從而減少了SAP 導致的全身炎癥反應對心肌的損害。 同時，對于SACI 患者采取CRRT 治療可以實現精確地液體管控，有利于治療間歇期嚴格控制入量，避免因為液體過載而導致心功能不全［17，18］。 本研究顯示，TnT顯著下降為接受CRRT 的SACI 患者生存的獨立風險因素。 考慮CRRT 治療時可對患者容量進行精確管控，同時減少炎性因子和氧化應激反應對心肌的損傷。 因此，以TnT 升高作為決策是否上機的參考，有可能對整體預后有所改善，這應是下一步前瞻性對照研究需要明確的重要內容。

本研究存在一定的局限性，主要是由回顧性研究特征導致的。 筆者建議在較高級別的醫(yī)療中心，進一步開展SAP 患者特別是合并心肌損傷的患者CRRT 治療指征以及具體方案的多中心前瞻性研究。目前臨床應用中必須充分個體化，全面充分考慮血流動力學不穩(wěn)定、凝血障礙、血液制品、液體平衡、腎毒性藥物、腸外營養(yǎng)、血管通路以及腎臟自主恢復的可能性等各種因素，再確定是否進行CRRT。

綜上所述， SAP 往往引發(fā)的系列的器官功能不全，部分患者合并心肌的損傷，TnT 的升高可作為SAP 患者預后不良的指標。 通過CRRT 治療的患者中，TnT 的顯著下降是預后的獨立風險因素，提示預后較好。 在SAP 治療方面應制訂個體化的治療方案，病因治療協同支持治療，合理應用CRRT，促進各組織器官的功能修復，特別是保護好隱匿的受損心肌，對于老年患者的最終康復是有益的。 因此，針對SAP 患者，嚴密監(jiān)測并管理心肌損傷指標，全程進行綜合干預，適時進行CRRT，可能可以在一定程度上改善這部分患者的預后。