王 盈 朱鳳琴 韓 偉

腸道細(xì)胞尤其是上皮類細(xì)胞因其快速增殖和更新，對(duì)電離輻射表現(xiàn)出高敏感性。在腹盆腔及腹膜后腫瘤放射治療中，放射性腸損傷是常見的并發(fā)癥。根據(jù)其發(fā)病時(shí)間不同，可分為急性和慢性兩類。急性放射性腸損傷常出現(xiàn)在放療后3個(gè)月內(nèi)，發(fā)病率80%～90%，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、里急后重、便血等；慢性放射性腸損傷則出現(xiàn)在放療后3個(gè)月～30年，其中2%～15%患者發(fā)展為嚴(yán)重的腸道疾病，表現(xiàn)為腸管縮窄、腸梗阻、腸穿孔等[1-2]。急性放射性腸損傷發(fā)病率高，影響放射治療效果和患者生活質(zhì)量。目前，其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，臨床治療效果欠佳，本文對(duì)急性放射性腸損傷的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展進(jìn)行回顧。

1 發(fā)病機(jī)制

腸上皮細(xì)胞、腸干細(xì)胞的高增殖率，使腸道成為易受到輻射損傷的器官之一。近年來，研究[3-4]認(rèn)為，急性放射性腸損傷主要與腸道黏膜干細(xì)胞死亡、血管內(nèi)皮損傷、腸道菌群失調(diào)及炎癥因子表達(dá)異常有關(guān)。見圖1。

圖1 急性放射性腸損傷發(fā)病機(jī)制

1.1 輻射損傷的病理生理機(jī)制 電離輻射可導(dǎo)致細(xì)胞DNA的直接和/或間接損傷。射線攜帶的能量破壞DNA結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致DNA單鏈和/或雙鏈斷裂，以及堿基損傷等[1]。輻射還可導(dǎo)致水分子電離，產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基，引發(fā)線粒體“呼吸爆發(fā)”產(chǎn)生大量ROS[5]?；钚曰鶊F(tuán)可進(jìn)一步導(dǎo)致DNA或RNA損傷、氨基酸氧化及脂質(zhì)過氧化等[6]，激活多種信號(hào)通路，造成細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡或壞死、炎性因子釋放等病理改變。

1.2 腸道黏膜干細(xì)胞死亡 腸道黏膜是隔絕腸道組織和腸腔內(nèi)容物的屏障，主要由腸上皮細(xì)胞組成，未分化的腸干細(xì)胞位于黏膜表面的隱窩內(nèi)。輻射導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞損傷，繼而引起腸道屏障受損。研究[7]表明，Lgr5+腸干細(xì)胞死亡，無法及時(shí)補(bǔ)充受損的腸上皮細(xì)胞，是腸道黏膜持續(xù)損傷的關(guān)鍵。此外，急性放射性腸損傷時(shí)期，輻射引起血管內(nèi)皮損傷，血管及組織交界處出現(xiàn)滲出、水腫，導(dǎo)致血管通透性增加，紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞進(jìn)入黏膜固有層。最終，腸上皮屏障完整性被破壞，微生物、電解質(zhì)、大分子等抗原物質(zhì)流入黏膜固有層，導(dǎo)致由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞共同參與的炎癥發(fā)生[1,8]。此外，非傳統(tǒng)型前折疊束RPB5交互因子(unconventional prefoldin RPB5 interactor，URI)也參與腸道黏膜干細(xì)胞的死亡。URI廣泛參與生物體內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、凋亡調(diào)控和保護(hù)DNA完整性[9]等生理學(xué)過程。最新研究[10]表明，URI表達(dá)水平降低可激活β-catenin-c-MYC信號(hào)通路，使緩慢分裂的干細(xì)胞樣標(biāo)記物細(xì)胞依賴性增殖，增加其對(duì)輻射的敏感性。該研究[10]發(fā)現(xiàn)，高劑量輻照后早期(24～48 h)小鼠腸隱窩中URI水平增加，再生期(輻射后72～96 h)內(nèi)URI水平下降；過表達(dá)URI可顯著緩解小鼠輻射后的胃腸道反應(yīng)，而降低URI表達(dá)則導(dǎo)致腸道細(xì)胞輻射敏感性增高。

研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，輻射敏感組織在輻射后顯示出延長(zhǎng)的p53信號(hào)激活，可導(dǎo)致凋亡信號(hào)通路激活，引起腸道干細(xì)胞凋亡；輻射耐受組織僅表現(xiàn)短暫的p53激活，且p53缺陷小鼠對(duì)凋亡產(chǎn)生抗性。有學(xué)者對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠，通過基因敲除或藥物抑制組蛋白去乙?；?sirtuin 1，SIRT1)，給予致死劑量輻射，結(jié)果顯示抑制SIRT1增加p53乙酰化，使得p53穩(wěn)定，可促進(jìn)Lgr5+腸干細(xì)胞的恢復(fù)和腸上皮細(xì)胞的生存[13]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路也參與放射性腸損傷過程，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，可降低放射后隱窩細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)輻射后腸道細(xì)胞再生[7]。黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)作為細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA識(shí)別器，可由輻射導(dǎo)致的胞質(zhì)雙鏈DNA活化，引發(fā)半胱氨酸天冬氨酸酶-1(caspase-1)介導(dǎo)的腸隱窩細(xì)胞焦亡，釋放白介素1β(IL-1β)等炎性因子，導(dǎo)致放射性腸損傷的產(chǎn)生；而AIM2敲除鼠較野生鼠輻射腸損傷程度緩解，存活時(shí)間延長(zhǎng)[14]。

1.3 腸道菌群失調(diào) 腸道微生物組是調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。腸道微生物群與腫瘤治療的有效性和毒副作用緊密相關(guān)。輻射可導(dǎo)致腸道內(nèi)微生物組的豐度和多樣性發(fā)生顯著變化，如擬桿菌(Bacteroides)和腸桿菌科(Enterobacteriaceae)增加，雙歧桿菌(Bifdobacterium)、柔嫩梭菌群(Faecalibacterium prausnitzii)和梭菌簇XIVa(Clostridium)減少等[15]。Gerassy-Vainberg等[16]發(fā)現(xiàn)，輻射后6周腸道微生物組成變化最為顯著，蘇特氏菌屬(Suterella spp)、維氏微孢子菌門(Verucomicrobia)和阿克曼菌屬(Akkermansia spp)顯示出顯著的豐度變化；在腸炎小鼠模型中，阿克曼菌屬、擬桿菌、吉氏副擬桿菌(Parabacteroides)、蘇特氏菌屬、尿酸桿菌(Turicibacter)等6個(gè)屬的細(xì)菌數(shù)量增加；腸炎段微生物組增強(qiáng)了IL-1β和TNF-α表達(dá)，證實(shí)了腸道微生物與放射性炎癥發(fā)展的密切關(guān)系。Guo等[17]發(fā)現(xiàn)，高劑量輻射幸存小鼠(存活至正常壽命)腸道微生物群改變顯著，毛螺菌科和腸球菌科豐度顯著上升，且隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。另外，輻射幸存小鼠中豐度最高的3種細(xì)菌(螺菌、糞腸球菌、脆弱擬桿菌)及鼠李糖乳桿菌(已報(bào)道有輻射防護(hù)作用)，移植至GF級(jí)或SPF級(jí)小鼠，均可顯著提高輻射存活率。腹盆腔放療患者的腸道微生物群多樣性也發(fā)生改變。英國(guó)一項(xiàng)臨床研究[18]招募了早期組(放療后隨訪1年，n= 32)、晚期組(放療后隨訪2年，n= 87)、腸鏡組(放射性腸病患者，n=9；健康對(duì)照組，n=6)的腹盆腔放療患者，發(fā)現(xiàn)梭菌簇Ⅳ、羅氏菌屬(Roseburia)和考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)的高計(jì)數(shù)與放射性腸損傷顯著相關(guān)。放射性腸損傷患者中IL-7、IL-12/IL-23 p40、IL-15、IL-16顯著降低，這些細(xì)胞因子與腸道微生物調(diào)節(jié)和腸壁維持動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)。Mitra等[19]分析了35名接受同步放化療的宮頸癌患者的腸道微生物組(基線和放療第1、3、5周)，發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性持續(xù)下降，在第5周下降幅度最大。

1.4 炎癥因子表達(dá)異常 在放射性腸損傷急性期，由于腸道黏膜屏障破壞和上皮細(xì)胞死亡導(dǎo)致炎癥，受損的血管內(nèi)皮刺激細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的分泌以及黏附分子的表達(dá)，單核細(xì)胞的額外募集和常駐肥大細(xì)胞激活，導(dǎo)致促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α等水平升高，可激活NF-κB/AP-1、Wnt、Notch、PI3K等信號(hào)通路，引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成炎癥的正反饋回路，放大炎癥反應(yīng)和增加炎癥所致慢性損傷程度[20]。

NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小體是固有免疫中關(guān)鍵的胞質(zhì)內(nèi)感受器，可激活caspase-1，促進(jìn)IL-1β等炎性因子的分泌和細(xì)胞焦亡的發(fā)生[21]。線粒體氧化應(yīng)激、生物能損傷和NLRP3炎性小體激活參與放射性腸損傷的過程[22]。Wu等[23]在放射性腸病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體激活參與了輻射誘導(dǎo)的腸道損傷，鞭毛素蛋白A N/C抑制輻射誘導(dǎo)的ROS生成，降低NLRP3活性，減少caspase-1依賴性焦亡的發(fā)生。Hu等[24]同樣發(fā)現(xiàn)，在放射性腸損傷大鼠模型中，羅格列酮可抑制caspase-1、NLRP3、IL-1β和TNF-α的表達(dá)，緩解腸道損傷。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可降低NLRP3的表達(dá)，而NLRP3激活劑尿酸單鈉可逆轉(zhuǎn)羅格列酮對(duì)巨噬細(xì)胞中IL-1β和TNF-α的抑制，逆轉(zhuǎn)羅格列酮對(duì)輻射致大鼠腸道損傷的保護(hù)作用。

模式識(shí)別受體Toll 樣受體(Toll-like receptors，TLRs)可影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)的增殖和免疫抑制功能，參與炎性因子表達(dá)。Yoshino等[25]研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射通過ROS介導(dǎo)的c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)激活，增加Toll 樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的細(xì)胞表面表達(dá)。在培養(yǎng)細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)中，TLR2、Toll 樣受體5(Toll-like receptor 5，TLR5)或Toll 樣受體9(Toll-like receptor 9，TLR9)激動(dòng)劑均被證明可以抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞存活，如TLR5配體CBLB502可以減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腸道損傷，TLR9配體對(duì)中空腸有保護(hù)作用[26]。

2 急性放射性腸損傷的危險(xiǎn)因素及預(yù)防

腸道癥狀的嚴(yán)重程度呈劑量依賴性，急性放射性腸損傷相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括放療總劑量、分割方式、靶區(qū)范圍、腸道照射體積及腸道受照射量。Li等[27]回顧性研究100例婦科腫瘤術(shù)后放療患者中輻照小腸體積與急性腹瀉發(fā)展間的關(guān)系，發(fā)生2～3級(jí)腹瀉的患者小腸受照射體積顯著高于0～1級(jí)腹瀉患者，小腸V25[(290.35±130.22)cm3，P= 0.001]是所有患者出現(xiàn)中重度腹瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。充盈膀胱、排空直腸、使用腹板進(jìn)行定位等方法均可減少小腸受照射體積。圖像引導(dǎo)放療使用成像來顯示放射治療靶區(qū)和解剖結(jié)構(gòu)，可保證靶區(qū)精準(zhǔn)，減少正常器官誤照。

放療技術(shù)的改良，有利于降低急性放射性腸損傷發(fā)病率。調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可保證放療靶區(qū)適形性，且較普放及三維適形放療可減少40%的腸道輻射劑量[28]。Cucinotta等[29]利用新計(jì)算模型系統(tǒng)，反向驗(yàn)證人類小腸上皮細(xì)胞對(duì)分割照射的響應(yīng)，結(jié)果顯示，在相同的總劑量下，低分割放射治療方案對(duì)人類正常小腸上皮的累積損傷效應(yīng)小于傳統(tǒng)分割放射治療方案。FLASH放療是一種超高劑量率超快輻射的先進(jìn)放療技術(shù)。Diffenderfer等[30]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LASH放療可減少全腹放療或局灶性腸道放射治療后的急性細(xì)胞損失和晚期纖維化。

急性放射性腸損傷其他的危險(xiǎn)因素有吸煙、高血壓、糖尿病、血管疾病、炎癥性腸病、既往手術(shù)史、肥胖等，因此，在治療前及治療期間采取相應(yīng)的預(yù)防措施可降低急性放射性腸損傷發(fā)病率，如吸煙患者絕對(duì)戒煙，高血壓、糖尿病患者于放療前進(jìn)行良好的內(nèi)科治療等[31]。放療聯(lián)合其他腫瘤內(nèi)科治療或是危險(xiǎn)因素之一。有文獻(xiàn)[32]報(bào)道，盆腔放療聯(lián)合CDK4/6抑制劑哌柏西利治療，表現(xiàn)出嚴(yán)重的腸炎癥狀。

3 急性放射性腸損傷治療進(jìn)展

急性放射性腸損傷常在放療開始后較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，臨床常表現(xiàn)為便血、便急、便頻、腹瀉、粘液糞便、里急后重和肛門疼痛[33]。治療上主要以營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療為主，目前常用的治療藥物包括益生菌、抗氧化劑、抗炎類藥物、抗生素等。

3.1 益生菌 腸道菌群失調(diào)與急性放射性腸損傷的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。益生菌可維持腸道菌群平衡及腸道穩(wěn)態(tài)，可改善放療后腹痛腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，降低止瀉藥使用率[34]。近年來，體內(nèi)外試驗(yàn)均驗(yàn)證了益生菌對(duì)放射性腸損傷的療效。Lu等[35]輻射前對(duì)小鼠進(jìn)行藻藍(lán)蛋白灌胃預(yù)處理連續(xù)1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)藻藍(lán)蛋白可改善腸道放射損傷程度，調(diào)節(jié)腸道微生物組成，增加有益菌比例，減少有害菌比例，從而降低脂多糖水平，抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路的激活。臨床研究中，有學(xué)者[36]發(fā)現(xiàn)，重組清酒乳酸菌是一種安全有效的腸道放射防護(hù)劑，可有效緩解放射性腸損傷癥狀，降低發(fā)病率。一項(xiàng)薈萃研究[37]納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共917名接受腹盆腔放療患者)，其中490例接受預(yù)防性益生菌(乳酸菌、雙歧桿菌、鏈球菌)治療，427例接受安慰劑治療，結(jié)果顯示益生菌組的腹瀉發(fā)生率更低。

目前認(rèn)為，腸道微生物通過其代謝產(chǎn)物保護(hù)腸道免受輻射損傷。在高劑量輻射幸存鼠(存活至正常壽命)糞便中發(fā)現(xiàn)，微生物衍生的丙酸和色氨酸代謝物濃度增加，可緩解輻射致胃腸道綜合征嚴(yán)重程度[16]。吲哚- 3-丙酸(3-indolepropionic acid，IPA)，是一種腸道微生物衍生的色氨酸脫氨產(chǎn)物，可通過增強(qiáng)上皮和黏液屏障，改善腸道屏障功能[38]。Xiao等[39]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)受輻射小鼠進(jìn)行糞菌移植可提高其糞便中IPA水平，通過口服途徑補(bǔ)充IPA也可有效緩解受輻射小鼠的造血系統(tǒng)和胃腸道損傷，且不會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。全佳等[40]利用丁酸鈉對(duì)大鼠腸損傷模型進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)其可增加放射性腸損傷大鼠腸黏膜血流量，降低一氧化氮產(chǎn)生量，發(fā)揮保護(hù)腸黏膜作用。此外，糞球菌屬、真桿菌屬等腸道微生物短鏈脂肪酸代謝產(chǎn)物戊酸，也被證實(shí)有類似功效[41]。

3.2 抗氧化劑 電離輻射可誘導(dǎo)大量ROS產(chǎn)生，繼而引起細(xì)胞損傷?？寡趸瘎┤邕€原性谷胱甘肽、維生素、谷氨酰胺等，在臨床上使用較多。谷氨酰胺可為快速分裂細(xì)胞(如腸道干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)提供能源，能合成還原性谷胱甘肽，提高機(jī)體抗氧化能力。既往研究[42]認(rèn)為，谷氨酰胺可以緩解發(fā)生在頭頸、食管、胃腸部位與放化療相關(guān)的黏膜潰瘍。但近來一項(xiàng)Meta分析[43]提出不同結(jié)論，結(jié)果顯示谷氨酰胺并不能改善放射性腸炎的嚴(yán)重程度和癥狀。

染料木黃酮(Genistein)具有較強(qiáng)的抗氧化性和蛋白酪氨酸酶激酶抑制活性，具有良好的抗輻射作用[44]。Zhang等[45]從苦參中提取染料木黃酮，證明染料木黃酮可通過上調(diào)Rassf1a和Ercc1基因表達(dá)水平減輕DNA輻照損傷，對(duì)小鼠放射性腸損傷具有保護(hù)作用。逄志駿等[46]研究發(fā)現(xiàn)，槐角中提取的低劑量染料木黃酮能促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞細(xì)胞增殖，提高輻照后細(xì)胞存活率，高劑量染料木黃酮?jiǎng)t會(huì)抑制細(xì)胞增殖。動(dòng)物研究[46]發(fā)現(xiàn)，槐角染料木黃酮可減少輻射小鼠的腸道結(jié)構(gòu)破壞，使細(xì)胞凋亡程度得到緩解。

其他抗氧化劑，如：大黃多糖可上調(diào)Nrf2/HO-1水平，減少細(xì)胞凋亡，降低炎癥因子水平，從而降低輻射誘導(dǎo)的腸道損傷[47]；n-乙酰半胱氨酸可降低輻射所致小腸組織中丙二醛水平和caspase-3表達(dá)水平[48]；香蘭素衍生物VND3207可促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，在體外保護(hù)輻射后的腸上皮細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)DNA-PKcs通路促進(jìn)輻射損傷后腸道修復(fù)[49]；核桃寡肽增強(qiáng)小鼠的抗氧化防御系統(tǒng)，也可限制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及減少腸道上皮損傷、促進(jìn)上皮完整性[50]；?；撬峥赏ㄟ^激活 Nrf2 /HO-1通路，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，對(duì)電離輻射引起的腸道損傷發(fā)揮保護(hù)作用[51]。但上述抗氧化劑的相關(guān)臨床功效尚需證實(shí)。

3.3 抗炎類藥物 炎性因子異常表達(dá)引起的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)是放射性腸損傷的發(fā)生機(jī)制之一，多類抗炎藥物已被嘗試用于治療，如5-氨基水楊酸的衍生物美沙拉嗪和柳氮吡啶。二者可減少自由基和抑制前列環(huán)素生物合成，通常用于炎癥性腸病，治療急性放射性腸損傷。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[52]，納入盆腔放療患者87例，隨機(jī)采用柳氮磺胺吡啶或安慰劑預(yù)防急性腹瀉，在中期毒性分析中，柳氮磺胺吡啶組的3級(jí)腹瀉發(fā)生率比安慰劑組明顯升高(29% 比 11%，P=0.04)，兩組在主要研究終點(diǎn)(腹瀉嚴(yán)重程度)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

類固醇類藥物如潑尼松龍、倍他米松及氫化可的松等，對(duì)放射性肺炎、放射性皮炎具有一定療效，但在放射性腸損傷中的具體療效尚不明確。曾有學(xué)者對(duì)三維適形放療的前列腺癌患者分組進(jìn)行藥物灌腸干預(yù)(美沙拉嗪組、氫化可的松組、硫糖鋁組)研究[53]，急性放射性直腸損傷發(fā)生率分別為(87.5±11.7)%、(52.4±6.2)%和(61.9±6.1)%，結(jié)果表明放射性直腸損傷局部使用美沙拉嗪并不獲益，氫化可的松灌腸也并不優(yōu)于硫糖鋁。另有學(xué)者對(duì)28例盆腔放療的患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示靜脈注射曲安奈德治療可有效預(yù)防急性放射性胃腸炎[54]。其他諸如黃芩苷[55]、大黃酸[20]、紅景天紅素[56]等中藥成分，因其既往研究中體現(xiàn)的抗炎作用，也在動(dòng)物模型研究中展示出治療急性放射性腸損傷的功效。

3.4 其他治療方案 中藥組方的作用被國(guó)內(nèi)學(xué)者重視。孫云川等[57]發(fā)現(xiàn)，安腸組方可改善急性放射性腸炎大鼠一般情況，有效緩解腸道放射損傷，其機(jī)制可能與降低腸組織ROS水平、減輕炎癥，并抑制細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定腸黏膜機(jī)械屏障有關(guān)。謝梓沄等[58]對(duì)大鼠放射性腸損傷模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腸和煎液可降低大鼠小腸組織TLR4、NF-κBP65表達(dá)及IL-1、IL-6、TNF-α含量，證實(shí)腸和煎液可降低輻射損傷，保護(hù)腸道黏膜。

抗生素是治療急性放射性腸損傷的一種可選擇手段，在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)抗生素預(yù)處理可減輕小鼠放射性腸損傷發(fā)生率和提高存活率[59]，在臨床研究中可改善患者出血、腹瀉癥狀。納米炭懸浮液注射液作為一種臨床獲批的口服納米碳粒，可通過保護(hù)小腸隱窩干細(xì)胞，維持腸道菌群平衡，起到防護(hù)作用[60]。其他納米藥物如包裹沙利度胺的納米藥物[61]、低分子量巖藻聚糖-殼聚糖納米粒子[62]也在動(dòng)物模型中展示出有效性。普伐他汀可通過調(diào)節(jié)血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)改善輻射誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，從而減輕放射性直腸炎癥狀[63]。其他關(guān)于放射性腸損傷治療的研究則聚焦在抗腸道干細(xì)胞凋亡、阻滯急性放射性腸損傷產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)通路等方面，多個(gè)藥物及手段如褪黑素、生育三烯酚、間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)放射性腸損傷良好的功效，但均尚未進(jìn)入臨床研究階段。

3.5 治療展望 臨床上目前慣用的治療藥物有抗氧化劑如谷氨酰胺、還原性谷胱甘肽，抗炎類藥物如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪，類固醇類藥物如潑尼松、氫化可的松，以及抗生素等，但相關(guān)研究表明上述治療并未有顯著獲益。

雖然目前放射性腸損傷的發(fā)生機(jī)制和治療策略研究百花齊放，但進(jìn)入臨床應(yīng)用尚有較長(zhǎng)距離。基于現(xiàn)有的進(jìn)展，未來放射性腸損傷治療策略可能的突破點(diǎn)有：①針對(duì)放射性腸損傷中的代表性細(xì)胞死亡方式，如凋亡、鐵死亡等，靶向死亡通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子，降低細(xì)胞死亡率；②加快腸道上皮屏障重建，如促進(jìn)隱窩干細(xì)胞增殖分化等；③通過有益腸道菌群移植，重構(gòu)腸道菌群平衡；④針對(duì)放射性腸損傷發(fā)生中所激活的相關(guān)炎性通路，如NLRP3、AIM2通路關(guān)鍵靶點(diǎn)，進(jìn)行特異性拮抗以降低炎癥程度。

4 結(jié)語

急性放射性腸損傷的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚無統(tǒng)一定論。放射技術(shù)手段的改進(jìn)及腸道組織的策略性保護(hù)，一定程度上減少了腸道輻射損傷的發(fā)生。治療的藥物種類和手段也趨于多樣化，益生菌類展現(xiàn)出一定的治療前景，但仍缺乏統(tǒng)一的、公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)一步深入探討急性放射性腸損傷的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行防治相結(jié)合，對(duì)于降低其發(fā)病率有著重要意義。