趙媛媛，李瑜，任夢(mèng)媛，王小蘭（.黃河水利委員會(huì)黃河中心醫(yī)院，鄭州 450000；.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450046）

抑郁癥是一種精神疾病，發(fā)病率逐年增加，其以心境低落為主要臨床特征。據(jù)WHO 報(bào)道，2019年的數(shù)據(jù)顯示我國(guó)抑郁癥終身患病率已達(dá)3.4%，據(jù)此估計(jì)，共約有4400 萬(wàn)人罹患此病。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是抗抑郁藥物篩選及機(jī)制研究的常用手段，常見(jiàn)的抑郁動(dòng)物模型有幾大類(lèi)，包括應(yīng)激抑郁模型、手術(shù)抑郁模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、產(chǎn)后抑郁動(dòng)物模型和藥物誘導(dǎo)模型。應(yīng)激抑郁模型又包括行為絕望模型、獲得性無(wú)助模型、慢性束縛應(yīng)激模型、母嬰分離模型、慢性不可預(yù)知性的應(yīng)激模型、慢性溫和不可預(yù)見(jiàn)性的應(yīng)激（CUMS）模型等。

近年來(lái)，抑郁癥模型研究得到了極大的發(fā)展，采用利血平等藥物造模已成為過(guò)去。如今，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多采用孤養(yǎng)加CUMS 來(lái)建立抑郁癥模型，CUMS 抑郁模型與人類(lèi)抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展最為接近，是一個(gè)經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型，更適用于抑郁癥病因?qū)W和相關(guān)基因研究以及藥物篩選。CUMS 抑郁模型是通過(guò)模擬人類(lèi)生活中的不良應(yīng)激事件，從而誘發(fā)動(dòng)物抑郁樣癥狀，制備方法主要是反復(fù)無(wú)規(guī)律地給予嚙齒動(dòng)物一系列不可預(yù)知的溫和刺激，應(yīng)激源包括：禁水禁食、冰水游泳、晝夜彈道、潮濕墊料、夾尾、電擊足底、傾斜鼠籠等，需要結(jié)合行為學(xué)指標(biāo)和生化指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)。此外，CUMS 抑郁模型制備容易受應(yīng)激源的種類(lèi)、動(dòng)物品系以及性別等因素影響。

中藥因不良反應(yīng)少、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，在藥物研發(fā)以及抗抑郁的臨床治療中發(fā)揮較大優(yōu)勢(shì)，研究中藥在該模型下的抗抑郁作用及其作用機(jī)制具有現(xiàn)實(shí)意義。因此本文對(duì)近幾年來(lái)，采用CUMS 抑郁模型研究中藥抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

1 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型行為學(xué)指標(biāo)的影響

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（OFT）、懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）經(jīng)常用于探究動(dòng)物行為及情緒。OFT 中裝置內(nèi)畫(huà)有虛擬的方格，將小鼠置于中央?yún)^(qū)，記錄小鼠穿越格子數(shù)目及對(duì)應(yīng)耗時(shí)。TST 是通過(guò)固定小鼠尾部，使其處于倒掛狀態(tài)，進(jìn)而觀(guān)察運(yùn)動(dòng)情況，并記錄靜止不動(dòng)時(shí)間。FST 是將小鼠置于盛有溫水的容器內(nèi)，觀(guān)察其游泳狀態(tài)，并記錄小鼠停止不動(dòng)的時(shí)間。李陸等采用CUMS抑郁模型，通過(guò)TST 和FST 評(píng)價(jià)酸棗仁合歡方皂苷部位及其主要成分的抗抑郁作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸棗仁合歡方組小鼠的TST 不動(dòng)時(shí)間、FST 不動(dòng)時(shí)間顯著減少。Zhang 等采取CUMS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠模型探討黃芩苷抗抑郁樣作用和可能的分子機(jī)制，觀(guān)察到黃芩苷組小鼠OFT 和TST 中不動(dòng)時(shí)間明顯減少，表明黃芩苷可以有效改善慢性應(yīng)激小鼠的抑郁行為。Yan 等發(fā)現(xiàn)逍遙散能明顯縮短抑郁小鼠在OFT 和TST 中的不動(dòng)時(shí)間，具有顯著的抗抑郁作用。

2 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型生化指標(biāo)的影響

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)[如多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）和五羥色胺（5-HT）]、氨基酸類(lèi)遞質(zhì)（如谷氨酸、甘氨酸、

γ

-氨基丁酸和天門(mén)冬氨酸）、肽類(lèi)遞質(zhì)[如阿片樣肽、胃腸肽、P 物質(zhì)（SP）、神經(jīng)降壓素、神經(jīng)肽Y、血管緊張素Ⅱ]。關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的關(guān)系，涉及到單胺假說(shuō)和受體假說(shuō)。單胺假說(shuō)學(xué)說(shuō)認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生主要與腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡有關(guān)，能提高突觸間隙中DA、NE和5-HT 濃度的藥物就可以治療抑郁癥。受體假說(shuō)認(rèn)為抑郁癥與腦內(nèi)受體功能改變有關(guān)，5-HT 受體（5-HT、5-HT）、谷氨酸受體（NMDA）和

γ

-氨基丁酸受體（GABAA）參與抑郁癥發(fā)病，在抑郁癥的治療中，激活或阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體可影響腦中神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)。

北五味子水提物可通過(guò)提高海馬中神經(jīng)遞質(zhì)含量和5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）、5HT蛋白表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。薛劍等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予百合地黃湯能抑制單胺氧化酶活性，升高大鼠單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量。劉英等通過(guò)高效液相色譜法和Western blot 法分別測(cè)定海馬5-HT 濃度和5-HT1表達(dá)來(lái)探討柴胡疏肝散的抗抑郁作用，其機(jī)制可能與影響海馬5-HT 水平及5-HT受體表達(dá)有關(guān)。路騰飛等研究驗(yàn)證了柴胡-白芍藥對(duì)明顯的抗抑郁作用，且進(jìn)一步比較了柴胡-白芍藥對(duì)、單用柴胡和單用白芍的抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)柴胡-白芍藥對(duì)的抗抑郁作用更優(yōu)，且其通過(guò)升高NE 和5-HT，降低5-H的水平而起到抗抑郁的作用。

在抑郁癥發(fā)生中，除了經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)的含量有變化外，在某些腦區(qū)域肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量也會(huì)發(fā)生改變，其與抑郁癥的關(guān)系也是現(xiàn)在最受關(guān)注的研究之一。SP 參與抗抑郁、抗焦慮、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)等多種生理和病理過(guò)程，并可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)內(nèi)分泌功能。張福華研究了逍遙散對(duì)抑郁模型大鼠血漿神經(jīng)肽（NPY）、SP 和生長(zhǎng)抑素（SS）含量的影響，發(fā)現(xiàn)逍遙散抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血漿中NPY、SP、SS 水平有關(guān)。

β

-內(nèi)啡肽作為主要的內(nèi)阿片樣物質(zhì)，參與欣快、報(bào)酬行為等情緒調(diào)節(jié)活動(dòng)，周慶瑩等檢測(cè)了抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)醇（CORT）、

β

-內(nèi)啡肽含量來(lái)觀(guān)察解郁開(kāi)心丹對(duì)兩者的影響，發(fā)現(xiàn)其可能是通過(guò)降低血清CORT 水平，升高

β

-內(nèi)啡肽含量來(lái)實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用的。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）在應(yīng)激反應(yīng)中具有核心的作用，同時(shí)額葉（PFC）、海馬和杏仁核都參與了應(yīng)激反應(yīng)的共同通路HPA 軸的調(diào)節(jié)。應(yīng)激源可通過(guò)神經(jīng)元興奮下丘腦局部環(huán)路，再通過(guò)抑制性神經(jīng)元GABA 抑制下丘腦室旁核（PVN）；也可通過(guò)NA、DA、5-HT 直接興奮PVN，從而激活HPA 軸。HPA 軸產(chǎn)生大量的糖皮質(zhì)激素，進(jìn)入腦后可使海馬發(fā)生萎縮，引發(fā)抑郁，因此對(duì)中藥抗抑郁作用研究集中在對(duì)HPA軸功能的影響上。李旻在給予合歡花水提物后，用ELISA 法測(cè)定大鼠血清促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及CORT 含量，結(jié)果顯示合歡花組大鼠血清CORT 和ACTH 含量降低，提示合歡花水提物抗抑郁機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA 軸的功能有關(guān)。蘇美慶等發(fā)現(xiàn)熊果酸能提高CUMS 抑郁小鼠糖水偏好和自主運(yùn)動(dòng)時(shí)間，并降低強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，表明其有抗抑郁作用，作用機(jī)制可能與抑制HPA 軸的亢進(jìn)有關(guān)。溫陽(yáng)解郁湯可改善抑郁大鼠的抑郁行為和高濃度CORT 對(duì)大腦的損害，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPA 軸有關(guān)。

2.3 對(duì)神經(jīng)炎癥的影響

有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用小膠質(zhì)細(xì)胞激活抑制劑米諾環(huán)素可以緩解由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的抑郁樣癥狀，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)激活的吲哚胺2，3-雙加氧化酶（IDO）參與由LPS 和其他免疫反應(yīng)誘發(fā)的抑郁狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，這些證據(jù)可以支持小膠質(zhì)細(xì)胞參與了抑郁癥的發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最小的免疫細(xì)胞，具有修復(fù)神經(jīng)元和清除受損因子的功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持依賴(lài)于其調(diào)控作用。小膠質(zhì)細(xì)胞活化會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子白介素1

β

（IL-1

β

）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-

α

）等參與炎癥，被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活的關(guān)鍵細(xì)胞。一些中藥的抗抑郁作用可能與其自身的抗炎作用有關(guān)，如可以通過(guò)改善炎癥因子水平、抑制炎癥信號(hào)通路激活、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞、改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝等發(fā)揮抗抑郁的作用。梁如等發(fā)現(xiàn)交泰丸治療抑郁大鼠的機(jī)制可能與下調(diào)機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)。Ye 等研究黃連解毒湯對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以降低海馬中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、IL-10 和TNF-

α

等炎癥細(xì)胞因子水平，同時(shí)表明其可能通過(guò)降低小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和減少炎癥因子來(lái)發(fā)揮抗抑郁的效應(yīng)。張聰?shù)忍接懥烁鸶貙?duì)CUMS 誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為的影響及其作用機(jī)制，葛根素的作用機(jī)制可能與緩解海馬氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)相關(guān)。李國(guó)樑等研究了五味子甲素對(duì)CUMS 誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為的影響并初步探討了其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與緩解海馬氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)相關(guān)。木犀草素對(duì)CUMS 所致小鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷具有明顯的改善作用。

3 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型作用機(jī)制的研究

3.1 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體-

α

（GFRa）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，它們可以為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)，維持成熟神經(jīng)元的存活。其中，BDNF 在海馬中高表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)元的分裂和存活，促進(jìn)神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，調(diào)控并促進(jìn)海馬神經(jīng)元軸突和樹(shù)突的生長(zhǎng)和結(jié)構(gòu)重塑，因此，其在抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制中被廣泛研究。李成付等探討陳皮提取物對(duì)CUMS 抑郁模型小鼠的行為和對(duì)BDNF 表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)陳皮提取物改善小鼠的抑郁行為可能與增加海馬BDNF 有關(guān)。翟俊樂(lè)通過(guò)建立CUMS 抑郁模型大鼠發(fā)現(xiàn)萱草花提取物可能是通過(guò)升高腦內(nèi)5-HT、DA 水平，抑制HPA 軸的過(guò)度亢進(jìn)，對(duì)海馬的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用和氧化應(yīng)激損傷保護(hù)作用產(chǎn)生抗抑郁作用的。奔?xì)夥?，可改善抑郁大鼠抑郁癥狀及自主活動(dòng)能力，提高大鼠血清BDNF 水平。蘆曄針對(duì)BDNF 下游的Rac1-LIMK1-Cofilin 通路來(lái)探討化濁解毒疏肝方對(duì)CUMS 小鼠的抗抑郁作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可能是增加BDNF 分泌，激活Rac1-LIMK1-Cofilin 通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白的磷酸化，從而改善神經(jīng)可塑性，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及結(jié)構(gòu)起到保護(hù)作用。

3.2 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型自噬與凋亡的影響

凋亡和自噬可介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生，同樣也可參與抑郁癥。自噬是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞的自噬是多種受損蛋白、細(xì)胞器被溶酶體吞噬、降解和再利用的過(guò)程，能夠維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。目前，對(duì)于抑郁癥中神經(jīng)元自噬研究出現(xiàn)正向和負(fù)向兩種調(diào)節(jié)方式，神經(jīng)元自噬很難解釋清楚藥物的作用機(jī)制，因此，在此類(lèi)方向上的研究還需要根據(jù)藥物應(yīng)激強(qiáng)弱及藥物對(duì)機(jī)體信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響進(jìn)一步驗(yàn)證。

人參皂苷Rg可以抑制海馬體CA1 區(qū)細(xì)胞凋亡與炎癥對(duì)抑郁癥大鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用。張勝等通過(guò)HE 染色和Tunel 法分別觀(guān)察腦海馬區(qū)病理?yè)p傷和檢測(cè)細(xì)胞凋亡，并用Western blot法檢測(cè)凋亡和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)探究山柰酚對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元的作用及機(jī)制，結(jié)果提示山柰酚能減輕CUMS 抑郁癥模型大鼠海馬神經(jīng)元的損傷。王睿等發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能減輕海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元損傷和抑制神經(jīng)元凋亡，該方抗抑郁機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。無(wú)論是凋亡還是自噬，中藥在改善CUMS 抑郁方面均表現(xiàn)出對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用，在細(xì)胞自噬方面，可以用機(jī)體應(yīng)激強(qiáng)弱來(lái)解釋自噬的雙向調(diào)節(jié)作用，從而起到對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用；在細(xì)胞凋亡方面，中藥可以抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，來(lái)改善刺激對(duì)神經(jīng)元的損傷。

3.3 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型突觸可塑性的影響

海馬神經(jīng)元的突觸可塑性變化可能是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一，突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性、傳遞效能的可塑性及發(fā)育的可塑性構(gòu)成了突觸的可塑性，涉及多個(gè)突觸傳遞效能的物質(zhì)（如NMDA 受體、Ca、AMPA 受體等）和突觸可塑性相關(guān)蛋白（如突觸后致密物PSD95、神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43、突觸素SYN-1）。范琪琪等通過(guò)Western blot 法檢測(cè)海馬突觸蛋白PSD95 和GluR1 蛋白的表達(dá)來(lái)研究柴胡疏肝散對(duì)抑郁大鼠突觸可塑性的影響，結(jié)果表明柴胡疏肝散可以增加模型大鼠海馬突觸蛋白PSD95 和GluR1 蛋白表達(dá)來(lái)改善突觸功能，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁的作用。趙霞等研究五乙酰梔子苷對(duì)CUMS 大鼠抑郁樣行為的影響及機(jī)制，采用Western blot 法檢測(cè)下丘腦PSD95、SYP 及微管相關(guān)蛋白2（MAP2）表達(dá)的水平，結(jié)果顯示五乙酰梔子苷能不同程度地降低上述蛋白水平。

3.4 中藥對(duì)CUMS 抑郁模型腦腸軸的影響

腦腸軸描述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和胃腸道之間的復(fù)雜雙向系統(tǒng)。動(dòng)物模型和臨床研究表明，腸道微生物群可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物被認(rèn)為是腦腸軸的一個(gè)重要組成部分，在多個(gè)層次上發(fā)揮控制作用，但其和大腦相互作用的機(jī)制尚不完全清楚，可能與應(yīng)激引起的漏腸有關(guān)。Wang 等使用CUMS 小鼠抑郁模型初步研究了腸道菌群對(duì)纈草總鳶尾酮抗抑郁作用的影響，發(fā)現(xiàn)纈草總鳶尾酮的抗抑郁作用可能與腸道菌群的結(jié)構(gòu)以及大腦和腸道中5-HT、NE、SP 和CRF 的調(diào)節(jié)有關(guān)。

4 中藥抗抑郁相關(guān)通路的研究

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而中藥在抗抑郁治療中是多靶點(diǎn)、多途徑的。近幾年來(lái)，中藥的抗抑郁機(jī)制研究主要圍繞在調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸功能等方面。但中藥的抗抑郁作用仍缺少深入系統(tǒng)性研究，尤其是作用機(jī)制的探索仍不夠深入，所以從多個(gè)靶標(biāo)入手研發(fā)抗抑郁中藥將成為研究熱點(diǎn)所在，這就涉及到對(duì)抗抑郁相關(guān)通路的研究。眾所周知，BDNF 與突觸功能有關(guān)，而且大部分通路最終均是激活BNDF 來(lái)起到治療CUMS 抑郁癥作用的。

4.1 BNDF-PI3K-Akt 信號(hào)通路

PI3K-Akt 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞存活、分化及凋亡的重要信號(hào)通路之一，該通路是BDNF/酪氨酸激酶受體B（TrkB）的下游信號(hào)通路，在抑郁癥以及抗抑郁中藥作用機(jī)制研究中的作用逐漸被人們關(guān)注。有文獻(xiàn)指出：雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶激酶-3

β

（GSK-3

β

）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O（FoxO）是該通路的關(guān)鍵靶標(biāo)，主要通過(guò)參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放、海馬神經(jīng)元存活、谷氨酸能系統(tǒng)和線(xiàn)粒體功能、糖和脂質(zhì)代謝等過(guò)程參與抑郁癥的發(fā)生。在CUMS 抑郁模型下，研究PI3K-Akt 信號(hào)通路的中藥復(fù)方/制劑有小柴胡湯、開(kāi)心散、百事樂(lè)膠囊，單味中藥有五味子、石菖蒲，中藥單體成分有白藜蘆醇、五味子素、甘草素、大黃素、苦參堿。

4.2 BNDF-NMDA-NO/cGMP 信號(hào)通路

越來(lái)越多的研究支持谷氨酸在情緒障礙和抗抑郁作用中有著重要作用。NMDA 受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，一般由兩個(gè)NR1 亞基和兩個(gè)NR2 亞基（主要是NR2A 或NR2B）組成的異源四聚體，與軸突發(fā)育、形成、修飾及突觸可塑性密切相關(guān)，海馬部位突觸存在大量的NMDA受體，該受體可以被NMDA 激活后使Ca內(nèi)流，進(jìn)而激活一系列細(xì)胞內(nèi)Ca依賴(lài)性信號(hào)通路，如Ca/鈣調(diào)蛋白/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶（Ca/Ca M/Ca MKⅡ）通路。同時(shí)誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS）催化

L

-精氨酸合成NO，引起NO-cGMP 信號(hào)傳導(dǎo)。NO 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也起著重要作用，它參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而影響突觸可塑性。cGMP 與CREB 磷酸化有關(guān)，而

CREB

是抗抑郁藥的重要靶基因，因此，降低NO 和cGMP 水平可起到抗抑郁作用。近幾年有學(xué)者認(rèn)為NO/cGMP 通路參與了抑郁癥的病理生理過(guò)程，其調(diào)控可能是一種新的藥理作用靶點(diǎn)，對(duì)其研究也日益增多。雒明池等研究的交泰丸是由黃連和肉桂兩味藥組成，臨床主要用于治療失眠，其可能通過(guò)NO-cGMP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用的。沈琴琴研究了越鞠甘麥大棗湯產(chǎn)生抗抑郁作用的機(jī)制可能是通過(guò)NMDANO-cGMP 信號(hào)通路介導(dǎo)的。

4.3 BDNF-TrkB-Rac1-cofilin 通路

Rac1-cofilin 通路也可通過(guò)BDNF 介導(dǎo)。Rac1的活化依賴(lài)于BDNF 受體TrkB 的S478 磷酸化，激活的Rac1 通過(guò)上調(diào)下游的絲切蛋白（cofilin）磷酸化水平來(lái)進(jìn)行細(xì)胞骨架的重構(gòu)，該通路維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)的可塑性起重要作用。蘆曄通過(guò)免疫印跡法和實(shí)時(shí)定量PCR 檢測(cè)小鼠海馬組織BDNF、TrkB、Rac1、p-cofilin 蛋白水平，結(jié)果表明化濁解毒疏肝方的抗抑郁作用機(jī)制可能是通過(guò)高表達(dá)的BDNF 及其受體激活了Rac1-cofilin通路，影響突觸可塑性進(jìn)而發(fā)揮作用的。

4.4 BNDF-TrkB-MAPK-ERK 通路

MAPKs 信號(hào)通路廣泛存在于生命有機(jī)體細(xì)胞中，在神經(jīng)突觸的可塑性和重塑過(guò)程中起到重要作用。同樣，MAPKs 是BDNF 的下游通路之一，可能與抑郁癥也有一定的關(guān)系。趙利芹認(rèn)為MKP-1 及MAKP 信號(hào)通路在抑郁癥中起著至關(guān)重要的作用，用免疫印跡法檢測(cè)CUMS 大鼠海馬 MKP-1 及 MAKP 各亞族蛋白（p-ERK/ERK，p-JNK/JNK，p-p38/p38）的表達(dá)量。袁麗指出：MAPK/RSK 通路可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的增長(zhǎng)、凋亡以及突觸可塑性，其中，ERK1/2 信號(hào)通路是各種MAPK 通路中與抑郁癥關(guān)系最為密切的，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)和記憶功能中發(fā)揮重要作用，所以其研究了ERK1/2-RSK-CREB 信號(hào)通路來(lái)探討百合知母湯的抗抑郁作用機(jī)制。p38MAPK 可影響多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，ERK5 對(duì)細(xì)胞生存、增殖和分化起著極其重要的作用，邱娟著重研究柴胡疏肝散及其拆方對(duì)CUMS 抑郁模型大鼠腦組織p38MAPK 和ERK5 表達(dá)的影響，結(jié)果提示：柴胡疏肝散可有效抑制p38MAPK、激活ERK5 信號(hào)通路達(dá)到抗抑郁作用?？梢?jiàn)，研究MAPK 信號(hào)通路是探討抗抑郁中藥在CUMS 抑郁模型下機(jī)制的有效途徑之一。

5 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥的發(fā)病因素多種多樣，而中藥成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，發(fā)掘有抗抑郁作用的中藥是尋找治療抑郁癥藥物的方向。在CUMS 抑郁模型下研究中藥抗抑郁的作用機(jī)制是多方面的，包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥因子、氧化應(yīng)激、凋亡和自噬、突觸可塑性和腦-腸軸等的研究。同時(shí)，對(duì)中藥抗抑郁作用相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究也備受關(guān)注，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF 和突觸可塑性通路，可以通過(guò)PI3K-Akt信號(hào)通路和Rac1-cofilin 信號(hào)通路來(lái)研究BDNF下游相關(guān)蛋白，通過(guò)Ca/Ca M/Ca MKⅡ和MAPK-RSK-CREB 信號(hào)通路來(lái)研究BDNF 上游相關(guān)蛋白，通過(guò)NMDR-NO-cGMP 信號(hào)通路研究突觸傳遞等。綜上，可以發(fā)現(xiàn)中藥可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活BDNF 受體，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，重塑突出的可塑性，從而改善抑郁癥。我們可以根據(jù)此類(lèi)靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)有效的生物學(xué)評(píng)價(jià)體系，迅速篩選出具備潛在抗抑郁活性的藥物，并進(jìn)一步構(gòu)建評(píng)價(jià)體系與驗(yàn)證藥效。