鄭君，曾涌，羅芝英，劉文輝，李琳，徐小婷，劉藝平*（.桃源縣人民醫(yī)院藥劑科，湖南 桃源 000；.重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 060；.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，長沙 00；.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥劑科，貴陽 000；.上饒市人民醫(yī)院藥學部，江西 上饒 000）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）適應證廣，目前已被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。隨著免疫治療的深入，免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs）也越來越多，引起了人們的關注。免疫相關性腸炎是一種潛在嚴重的、甚至威脅生命的irAEs，臨床中以細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制劑所致結腸炎常見，而程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑則相對少見。本文報道了1 例替雷利珠單抗致免疫相關性腸炎的病例，并結合國內(nèi)外文獻報道的相關病例進行分析，總結 PD-1抑制劑所致免疫相關性腸炎的臨床特點，以期為臨床更好地管理此類不良反應提供參考。

1 病例資料

患者男，51 歲，因咳嗽1年余，確診為肺鱗癌，于2020年10月23日收入中南大學湘雅二醫(yī)院。2020年7月15日—9月19日行4 周期免疫聯(lián)合化療：替雷利珠單抗200 mg ＋紫杉醇脂質(zhì)體270 mg ＋卡鉑700 mg/600 mg，期間無明顯不良反應出現(xiàn)?；颊叽_診慢性乙型病毒性肝炎近4 個月，規(guī)律服用恩替卡韋；無其他慢性病史，無食物藥物過敏史。

入院體檢：體溫36.2℃，脈搏76 次·min，呼吸20 次·min，血壓135/92 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。實驗室檢查：乙肝病毒核酸定量27.7 IU·mL，糖類抗原125 94.85 U·mL，癌胚抗原8.58 ng·mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶23.28 ng·mL，抗甲狀腺球蛋白抗體＜5.000 IU·mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體28.100 IU·mL，白介素68.26 pg·mL。余無明顯異常。因腫瘤進展，于10月30日行多西他賽134 mg 單藥化療。11月2日起，患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉，大便常規(guī)示鏡檢白細胞＋，鏡檢紅細胞＋，隱血試驗陽性，胰淀粉酶、脂肪酶正常，先后予以蒙脫石散、鹽酸小檗堿止瀉，左氧氟沙星抗感染，雙歧桿菌三聯(lián)活菌調(diào)節(jié)腸道菌群，嗎啡、間苯三酚止痛。11月8日體溫39.1℃，白細胞計數(shù)2.26×10·L↓，降鈣素原0.142 ng·mL，CT 示直腸、結腸壁彌漫性增厚。予以重組人粒細胞刺激因子升白、布洛芬退熱，次日改用莫西沙星抗感染。11月10日，患者仍高熱，體溫39.1℃，腹瀉6 ～7 次·d，為少渣紅色大便，C 反應蛋白91.60 mg·L，抗菌藥物調(diào)整為美羅培南抗感染。11月11日大便常規(guī)示糞便顏色紅色，鏡檢白細胞＋＋＋，鏡檢紅細胞＋＋＋，鏡檢膿球＋，加生長抑素止血，口服萬古霉素經(jīng)驗性抗艱難梭菌感染。后腸鏡示：回腸末端及結直腸黏膜病變，ICIs 相關性腸炎可能性大，不排除潰瘍性結腸炎。大便培養(yǎng)陰性，病毒全套陰性。11月14日，血培養(yǎng)陰性，因腹瀉加重，予以甲潑尼龍80 mg qd 靜脈滴注治療，3 d 后癥狀好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍劑量減至60 mg qd。腸鏡下活檢病理（回腸末端、升結腸、橫結腸、乙狀結腸、直腸黏膜）：黏膜組織呈慢性炎癥改變，伴糜爛，間質(zhì)有較多淋巴細胞浸潤，小灶腺上皮輕度非典型增生?？紤]免疫相關性腸炎，繼續(xù)予以甲潑尼龍治療。11月24日，患者大便次數(shù)較前減少，無腹痛，一般情況可，改口服甲潑尼龍40 mg qd，同時停用抗菌藥物，行放療，于11月30日出院。

患者行4 周期免疫聯(lián)合化療，期間未發(fā)生明顯不良反應，本次多西他賽化療后第3日開始出現(xiàn)腹痛、腹瀉、發(fā)熱、出血等癥狀。完善相關檢查后，基本排除肺癌腸道轉(zhuǎn)移、胰腺炎、潰瘍性結腸炎?？赡艽嬖诟腥?，但后續(xù)抗感染治療證實其并非導致上述癥狀的原因，故考慮藥物所致不良反應。PD-1 抑制劑、程序性死亡配體1 抑制劑的胃腸毒性發(fā)生中位時間為用藥后3 個月，本例患者使用替雷利珠單抗110 d 后出現(xiàn)腹瀉、腹痛、發(fā)熱、血便等腸炎癥狀，時間上具有關聯(lián)性，且使用激素治療后有效。此外，腹瀉、結腸炎在替雷利珠單抗說明書中亦有提及，結合腸鏡檢查及病理診斷結果，支持替雷利珠單抗所致的免疫相關性腸炎，根據(jù)常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版，不良反應分級為3 級。

2 討論

ICIs 相關胃腸毒性主要表現(xiàn)為腹瀉、結腸炎，腹瀉是使用ICIs 最常見的不良反應，平均發(fā)生在3 次輸注以后；抗PD-1 單抗腹瀉發(fā)生率為12.1%～13.7%，結腸炎發(fā)生率為0.7%～1.6%，一旦出現(xiàn)腹瀉伴腹痛、直腸出血、大便黏液、發(fā)熱等，應警惕腸炎可能。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成，另有少部分則表現(xiàn)為正常黏膜。組織學上，抗PD-1 相關性結腸炎常有下述特征之一：伴細胞凋亡的活動性結腸炎（活動性炎癥、中性粒細胞性隱窩微膿腫、隱窩上皮細胞凋亡增加、隱窩萎縮/脫落），或淋巴細胞性結腸炎（表面上皮中的上皮內(nèi)淋巴細胞增多、表面上皮損傷、固有層擴張）。本例患者的臨床表現(xiàn)、腸鏡檢查結果以及病理診斷結果也與上述報道基本一致。

目前，ICIs 相關結腸炎的機制尚不明確，但相關的研究集中在調(diào)節(jié)T 細胞（Treg）的作用以及與腸道微生物組的相互作用上。作為一種潛在嚴重的ICIs 治療相關的胃腸道并發(fā)癥，目前免疫相關性腸炎尚無有效的預防措施，同步使用維生素D 可顯著降低免疫相關結腸炎的發(fā)生率。治療上，對于2 級及以上ICIs 相關性腸炎，無需等待結腸鏡檢查即可開始激素治療[潑尼松/甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d）]；對于糖皮質(zhì)激素治療無效或3 ～4 級腸炎，可考慮加用免疫抑制劑英夫利昔單抗；若英夫利昔單抗反應不佳，則可使用維多珠單抗治療；此外，對于難治性腸炎，亦可以考慮糞菌移植。本例患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效，后續(xù)逐步減量，并在好轉(zhuǎn)后停用糖皮質(zhì)激素治療。

免疫相關性腸炎是一種潛在的嚴重irAEs，其臨床特征不典型，加之PD-1 抑制劑在我國應用時間較短，尚缺乏對其全面的認識，臨床醫(yī)師和藥師應予以足夠的重視。對于腫瘤患者，一旦出現(xiàn)腹瀉、腹痛、便血、發(fā)熱等臨床癥狀，應盡快完善相關檢查，特別注意排除感染及腫瘤腸道轉(zhuǎn)移，根據(jù)腸鏡及病檢結果，結合用藥史，盡早明確診斷、及時治療。