汪龍，程軍，朱玲娜（蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233099）

鈣拮抗劑（CCB）能夠阻斷血管平滑肌細(xì)胞上的鈣離子通道而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓的作用，是目前臨床上常用的重要的一線降壓藥物。CCB按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)脈降低血壓，并能顯著降低患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，包括硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平和佩爾地平等；后者擴(kuò)張血管作用較弱，同時(shí)可降低心肌收縮力和心率，包括維拉帕米和地爾硫?。兩類CCB 均主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶3A4（CYP 3A4）代謝。有文獻(xiàn)曾報(bào)道一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，在接受CCB 治療的患者中，同時(shí)使用CYP3A4 酶強(qiáng)抑制劑克拉霉素明顯增加了患者低血壓和急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究調(diào)查某三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院（下稱“該院”）克拉霉素聯(lián)用CCB 的門診處方，對(duì)克拉霉素與CCB 潛在代謝性藥物相互作用（pMDDIs）進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)，并收集、分析克拉霉素聯(lián)用CCB 而導(dǎo)致不良反應(yīng)（ADR）的個(gè)案報(bào)道，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院合理用藥軟件系統(tǒng)抽取2018年1月1日—2020年12月31日使用克拉霉素的全部門診處方，在克拉霉素處方中篩選出聯(lián)用CCB的處方。查詢醫(yī)院藥品ADR 上報(bào)系統(tǒng)，篩選出克拉霉素聯(lián)用CCB 致ADR 的報(bào)告。

1.2 研究方法

1.2.1 克拉霉素聯(lián)用CCB 的處方調(diào)查 利用Excel 軟件記錄處方中患者性別、年齡、CCB 具體藥物、給藥劑量等相關(guān)信息。查詢Lexicomp、Micromedex 和用藥助手（丁香園）數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物相互作用信息，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)克拉霉素與CCB 的pMDDIs 進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 pMDDIs 嚴(yán)重性分級(jí)
Tab 1 Severity of pMDDIs

分級(jí)具體描述禁忌 相互作用可以威脅患者生命，聯(lián)合使用是禁忌嚴(yán)重 相互作用可能威脅患者生命，和/或需要一個(gè)替代藥物，如果必須聯(lián)用，需要干預(yù)去減少或預(yù)防嚴(yán)重的ADR中度 相互作用可能會(huì)引起患者病情加重，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)輕度 相互作用臨床效應(yīng)有限，不需要替代藥物

1.2.2 克拉霉素聯(lián)合使用CCB 致ADR 的文獻(xiàn)收集

中文以“克拉霉素”和“鈣拮抗劑”或“鈣通道阻滯劑”或“硝苯地平”或“氨氯地平”或“非洛地平”或“尼群地平”或“拉西地平”或“尼卡地平”或“貝尼地平”或“樂(lè)卡地平”或“馬尼地平”或“巴尼地平”或“西尼地平”或“佩爾地平”或“地爾硫?”或“維拉帕米”，英文以“clarithromycin”和“calcium channel blockers”或“nifedipine”或“amlodipine”或“felodipine”或“nitrendipine”或“l(fā)acidipine”或“nicardipine”或“benidipine”或“l(fā)ercanidipine”或“manidipine” 或“barnidipine” 或“cilnidipine” 或“perdipine”或“diltiazem”或“verapamil”為檢索詞，檢索VIP、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中克拉霉素聯(lián)用CCB 致ADR 的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間截至2020年12月31日。

2 結(jié)果

2.1 克拉霉素聯(lián)用CCB 處方及相關(guān)ADR 統(tǒng)計(jì)

2018—2020年該院克拉霉素聯(lián)用CCB 處方52 張，包括聯(lián)用氨氯地平42 張，硝苯地平5 張，非洛地平5 張，均存在pMDDIs。52 張?zhí)幏街?，男?8 例，女性14 例；患者年齡37 ～97 歲，平均76 歲。pMDDIs 處方的科室分布與CCB 具體藥物及給藥劑量見(jiàn)表2。

表2 克拉霉素與CCB 存在pMDDIs 的處方一般情況統(tǒng)計(jì)
Tab 2 General data of prescriptions of clarithromycin and CCB with pMDDIs

科室處方張數(shù)藥物及給藥劑量（張數(shù)）全科醫(yī)學(xué)科 40 氨氯地平：5 mg qd（27）、5 mg bid（3）、2.5 mg bid（3）；硝苯地平：30 mg qd（4）、30 mg bid（1）；非洛地平：10 mg qd（1）、5 mg qd（1）呼吸內(nèi)科4 氨氯地平：5 mg qd（3）；非洛地平：5 mg qd（1）內(nèi)分泌科3 氨氯地平：2.5 mg qd（2）；非洛地平：5 mg qd（1）急診內(nèi)科2 氨氯地平：5 mg qd（2）神經(jīng)內(nèi)科2 氨氯地平：10 mg bid（1）、7.5 mg bid（1）心內(nèi)科1 非洛地平：5 mg bid（1）

收集到該院克拉霉素聯(lián)用CCB 致ADR 的報(bào)告共2 例，相關(guān)ADR 癥狀均在克拉霉素停藥后好轉(zhuǎn)，具體見(jiàn)表3。

表3 克拉霉素聯(lián)用CCB 致ADR 的報(bào)告詳情
Tab 3 Reports of ADR induced by clarithromycin combined with CCB

編號(hào)科室性別年齡/歲克拉霉素用藥情況CCB 用藥情況ADR 臨床表現(xiàn)處理轉(zhuǎn)歸劑量/（mg·d－1） 用藥時(shí)間/d名稱劑量/（mg·d－1）1全科醫(yī)學(xué)科女7710002硝苯地平30頭暈停藥好轉(zhuǎn)2全科醫(yī)學(xué)科男86 5001氨氯地平10頭暈，血壓降低停藥好轉(zhuǎn)

2.2 克拉霉素與CCB pMDDIs 嚴(yán)重性分級(jí)

該院門診患者克拉霉素與氨氯地平或硝苯地平或非洛地平聯(lián)用，存在發(fā)生血壓降低、心率減慢及急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，pMDDIs 嚴(yán)重性分級(jí)均為“嚴(yán)重”，具體見(jiàn)表4。

表4 克拉霉素與CCB pMDDIs 嚴(yán)重性分級(jí)
Tab 4 Severityn of clarithromycin and CCB with pMDDIs

聯(lián)用藥物處方數(shù)分級(jí)潛在的風(fēng)險(xiǎn)克拉霉素＋氨氯地平 42 嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和急性腎損傷克拉霉素＋硝苯地平 5 嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和急性腎損傷克拉霉素＋非洛地平 5 嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和急性腎損傷

2.3 克拉霉素與CCB 聯(lián)用致ADR 報(bào)道的文獻(xiàn)分析

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)克拉霉素與CCB 藥物相互作用致ADR 個(gè)案報(bào)道9 篇。其中，英文文獻(xiàn)8 篇，中文文獻(xiàn)1 篇。涉及5 種CCB，均通過(guò)CYP 3A4 酶代謝，其中硝苯地平4 例，維拉帕米2 例，硝苯地平＋地爾硫?1 例，非洛地平1例，氨氯地平1 例。ADR 臨床表現(xiàn)主要為血壓降低、心動(dòng)過(guò)緩和急性腎損傷等，具體見(jiàn)表5。

表5 克拉霉素與CCB 藥物相互作用致ADR 個(gè)案報(bào)道
Tab 5 ADR reports caused by interactions between clarithromycin and CCB

編號(hào)性別年齡/歲克拉霉素用藥情況CCB 用藥情況時(shí)間/d名稱劑量/（mg·d－1）1[6] 男 7710002硝苯地平120血壓降低（80/40 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩（40次·min－1），呼吸衰竭，休克，房室傳導(dǎo)阻滯，多器官衰竭劑量/（mg·d－1）用藥ADR 臨床表現(xiàn)治療措施轉(zhuǎn)歸氣管插管，停用硝苯地平和克拉霉素，去甲腎上腺素治療，補(bǔ)液治療等好轉(zhuǎn)2[7] 女 7210002硝苯地平 60血壓降低（60/40 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩（40次·min－1）；無(wú)脈性心搏驟停氣管插管，停用硝苯地平和克拉霉素，多巴胺治療等好轉(zhuǎn)3[8] 男 714001硝苯地平 80頭暈，血壓降低；急性腎損傷（少尿，血清肌酐增加）停用硝苯地平和克拉霉素 好轉(zhuǎn)4[9] 女 88 未提及2硝苯地平 未提及 呼吸急促，血壓降低（68/54 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩，急性腎損傷（缺血繼發(fā)的急性腎小管壞死）停用克拉霉素，吸氧，補(bǔ)液治療等好轉(zhuǎn)5[10] 男 78 未提及2硝苯地平，地爾硫?未提及 意識(shí)喪失，血壓降低（96/38 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩（44 次·min－1）去甲腎上腺素，異丙腎上腺素治療好轉(zhuǎn)6[11] 女 75 未提及3非洛地平 10血壓降低（75/30 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩（48次·min－1）停用非洛地平和克拉霉素，補(bǔ)液治療好轉(zhuǎn)7[12] 男 705001氨氯地平 2.5 血壓降低（80/60 mmHg），暈厥停用克拉霉素，吸氧，補(bǔ)液升壓治療等好轉(zhuǎn)8[13] 女 535002維拉帕米240頭暈，血壓降低（89/39 mmHg），心動(dòng)過(guò)緩（50次·min－1）停用維拉帕米好轉(zhuǎn)9[14] 女 7710004維拉帕米160頭暈，心動(dòng)過(guò)緩（37 ～50 次·min－1）維拉帕米降低劑量（80 mg·d－1）好轉(zhuǎn)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，該院克拉霉素聯(lián)用CCB 處方中2 例患者出現(xiàn)了頭暈或血壓降低，雖然ADR 癥狀表現(xiàn)較為輕微，但兩者聯(lián)用的pMDDIs 嚴(yán)重性分級(jí)為“嚴(yán)重”，存在發(fā)生嚴(yán)重低血壓、心動(dòng)過(guò)緩或急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。Wright 等回顧性調(diào)查分析了7100 例應(yīng)用CCB 發(fā)生低血壓繼而住院的患者，其中100 例患者聯(lián)合使用了克拉霉素。結(jié)果提示，聯(lián)用克拉霉素可以顯著增加應(yīng)用CCB 患者發(fā)生低血壓或休克而住院的風(fēng)險(xiǎn)（

OR

為3.70，95%

CI

：2.26 ～6.06，

P

＜0.001）。Gandhi 等研究表明，相較于阿奇霉素聯(lián)用CCB（

n

＝96 226），克拉霉素聯(lián)用CCB（

n

＝94 083）的患者因發(fā)生急性腎損傷而住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高（0.44%

vs

0.22%，

OR

為1.98，95%

CI

：1.68 ～2.34）；克拉霉素聯(lián)用CCB的患者發(fā)生低血壓而住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高（0.12%

vs

0.07%，

OR

為1.60，95%

CI

：1.18 ～2.16）；另外，克拉霉素聯(lián)用CCB 的患者全因死亡率也明顯較高（1.02%

vs

0.59%，

OR

為1.74，95%

CI

：1.57 ～1.93）。上述研究結(jié)果均表明CYP 3A4 強(qiáng)抑制劑克拉霉素與CCB 聯(lián)用會(huì)增加患者發(fā)生嚴(yán)重ADR 的風(fēng)險(xiǎn)，值得醫(yī)務(wù)人員關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)，與克拉霉素發(fā)生藥物相互作用致ADR 的個(gè)案報(bào)道中，CCB 以硝苯地平最為常見(jiàn)。Gandhi 等提示，相較于聯(lián)用非二氫吡啶類CCB（地爾硫?/維拉帕米），克拉霉素聯(lián)用二氫吡啶類CCB（硝苯地平/非洛地平/氨氯地平）導(dǎo)致患者發(fā)生急性腎損傷而住院的風(fēng)險(xiǎn)更高（0.29%/0.24%

vs

0.78%/0.46%/0.40%），且以聯(lián)用硝苯地平風(fēng)險(xiǎn)最高，原因可能與二氫吡啶類CCB 對(duì)動(dòng)脈血管具有選擇性的擴(kuò)張作用有關(guān)。個(gè)案報(bào)道中，藥物聯(lián)用導(dǎo)致患者發(fā)生相關(guān)ADR 的中位時(shí)間為2 d（1 ～4 d）。克拉霉素為十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物，對(duì)CYP 3A4 抑制作用不會(huì)在聯(lián)合用藥后立即發(fā)生，需要先通過(guò)去甲基化生成亞硝基烷烴，與CYP 形成MI 復(fù)合物，再產(chǎn)生對(duì)CYP 3A4 的抑制作用。因此，醫(yī)師和藥師更應(yīng)關(guān)注克拉霉素與二氫吡啶類CCB（尤其是硝苯地平）的pMDDIs。對(duì)于聯(lián)用藥物的患者，注意在前4 d 監(jiān)測(cè)血壓，以預(yù)防可能發(fā)生的ADR?；颊咴谡Ｇ闆r下，硝苯地平40 mg bid 單獨(dú)多次給藥后的血藥濃度為80 ng·mL，而聯(lián)用克拉霉素時(shí)，硝苯地平的血藥濃度可高達(dá)189 ng·mL，這種過(guò)高的血藥濃度可以導(dǎo)致血壓的突然下降，進(jìn)而可能導(dǎo)致腎臟灌注不足而誘發(fā)急性腎損傷或其他嚴(yán)重后果，尤其當(dāng)患者合并高齡、慢性腎病或接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療等風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)。

隨著人口老齡化的不斷加劇，CCB 成為現(xiàn)今廣泛使用的抗高血壓藥物，克拉霉素也是常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，兩者之間的pMDDIs 尚未得到臨床足夠的重視。另外，克拉霉素與CCB的pMDDIs 機(jī)制非常復(fù)雜，可能還受到轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，尚需開(kāi)展相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步探討。該院克拉霉素與CCB 的聯(lián)用處方主要存在于全科醫(yī)學(xué)科，醫(yī)務(wù)及藥學(xué)部門應(yīng)對(duì)相關(guān)處方醫(yī)師進(jìn)行針對(duì)性培訓(xùn)。目前，該院藥學(xué)部門已利用合理用藥軟件制訂出克拉霉素與CCB 聯(lián)用處方的警示信息，醫(yī)師開(kāi)具處方時(shí)會(huì)受到實(shí)時(shí)干預(yù)。另外，審方藥師及臨床藥師需要加強(qiáng)宣教，尤其對(duì)長(zhǎng)期使用CCB 的患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)及監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)pMDDIs，減少患者用藥的風(fēng)險(xiǎn)。