王靜 連江山 李朋 呂瑞林 黃建榮

1杭州市江干區(qū)人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，杭州 310021；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003

甲型流感是由甲型流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，可引起全球大流行。近年感染人的主要是H1N1和H3N2亞型，它們具有傳染性強(qiáng)、人群普遍易感的特點(diǎn)。全世界每年有300萬~500萬人罹患重癥流感，其中死亡患者達(dá)29萬~65萬，甲型流感最常見的死亡原因是呼吸衰竭，其他報(bào)告的死亡原因包括肺炎、導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的高熱、過度嘔吐和腹瀉引起的脫水以及電解質(zhì)失衡等。本研究回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院甲型流感患者的病例資料，了解其臨床特征，評(píng)估甲型流感并發(fā)肺炎的影響因素，以期為更好地診治甲型流感患者提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究回顧性收集2016年1月至2020年12月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科收治入院的160例甲型流感患者的病例資料，病例診斷均符合《流行性感冒診療方案(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有發(fā)熱、咽痛、咳嗽、氣急等流感癥狀，鼻咽拭子甲型流感病毒核酸檢測陽性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；以“甲型流感”為主要診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有血液系統(tǒng)疾??；HIV感染或正接受免疫抑制劑治療的患者；臨床數(shù)據(jù)資料不全；入院后因非疾病原因快速出院。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過[審批號(hào)：(2021)IIT快審第(811)號(hào)]。

二、研究方法

2021年1月通過電子病歷系統(tǒng)提取患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病史、入院時(shí)主要臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽痛鼻塞、氣急、乏力肌痛、胃腸道癥狀)、入院第一次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[WBC、血小板(PLT)、ALT、AST、尿素氮(BUN)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)]、肺部CT結(jié)果、治療方案及住院時(shí)間等資料。160例甲型流感患者均行肺部CT檢查，按照是否有肺部影像學(xué)改變分成肺炎組（129例）及非肺炎組（39例），比較兩組患者的臨床特征及治療情況。肺部影像學(xué)改變依據(jù)為：肺部表現(xiàn)有肺內(nèi)斑片狀、磨玻璃影、多葉段滲出性病灶；進(jìn)展迅速者可發(fā)展為雙肺彌漫性滲出性病變或?qū)嵶?，并排除其他原因引起的肺部影像學(xué)改變。

三、儀器及試劑

患者入院時(shí)均按照采集要求留取鼻咽拭子，檢驗(yàn)科采用熒光PCR法進(jìn)行流感病毒核酸檢測，試劑盒購自上海之江科技股份有限公司。血常規(guī)測定采用日本希森美康全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀及原裝配套試劑，血生化指標(biāo)測定采用羅氏COBASC701全自動(dòng)生化分析儀及原裝配套試劑。PCT檢測采用羅氏COBASe801全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑由上海羅氏制藥有限公司提供。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)計(jì)量資料用Shapiro-wilk檢驗(yàn)法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，levene方差等同性檢驗(yàn)觀察方差齊性情況。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用

x

±

s

表示，組間比較采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以

M

(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney

U

檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)。單因素分析中

P

＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，篩選并發(fā)肺炎的影響因素。以P＜0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

160例甲型流感患者中，男性86例(53.75%)，女性74例(46.25%)；年齡(56.37±17.86)歲，范圍18~97歲；最常見的基礎(chǔ)疾病包括高血壓、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心臟病和慢性肝病等；主要癥狀有發(fā)熱(159例，99.38%)、咳嗽咳痰(145例，90.63%)、氣促(50例，31.25%)，乏力肌痛(52例，32.50%)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：WBC下降者57例(35.63%)，血小板下降者24例(15.00%)，CRP增高者121例(75.63%)，LDH升高者85例(53.13%)，肝功能異常者58例(36.25%)，CK增高者31例(19.38%)。經(jīng)肺部CT檢查，有121例患者確診為甲型流感肺炎。住院期間，157例患者予以抗病毒治療(口服奧司他韋75 mg，2次/d)，68例予以低劑量糖皮質(zhì)激素治療(靜脈或者口服甲強(qiáng)龍≤1 mg·kg·d)。

二、甲型流感患者并發(fā)肺炎的單因素分析結(jié)果

單因素分析顯示，肺炎組患者咳嗽咳痰(χ=5.90，

P

=0.015)及氣促(χ=10.58，

P

<0.001)比例，LDH(

Z

=5.16,

P

<0.001)、CRP(

Z

=3.26，

P

=0.001)、ALT(

Z

=1.97，

P

=0.049)水平，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(χ=21.94，

P

<0.001)比例，以及激素應(yīng)用時(shí)間(

Z

=4.64，

P

<0.001)以及住院時(shí)間(

Z

=3.65，

P

<0.001)均高于非肺炎組。具體結(jié)果見表1。

表1 160例住院甲型流感患者臨床資料和治療情況

注：PLT：血小板；LDH：乳酸脫氫酶；CRP：C反應(yīng)蛋白；CK：肌酸激酶；BUN：尿素氮；：值；：χ值；：值

?

三、甲型流感患者并發(fā)肺炎的多因素分析結(jié)果

將單因素分析中

P

<0.05的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，LDH(

OR

=1.010,95%

CI

:1.003~1.017)和CRP(

OR

=1.091,95%

CI

:1.034～1.150)水平是甲型流感肺炎患者并發(fā)肺炎的影響因素（見表2）。

表2 甲型流感肺炎患者的多因素分析結(jié)果

注：LDH：乳酸脫氫酶；CRP：C反應(yīng)蛋白

?

討 論

據(jù)報(bào)道，甲型流感患者的臨床癥狀多樣，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，成人病例中發(fā)熱患者占50%~70%，此外還常見咳嗽、流涕和肌痛等癥狀，本研究結(jié)果與以上報(bào)道一致。甲型流感為自限性疾病，大多數(shù)患者預(yù)后良好，但也可導(dǎo)致各種嚴(yán)重并發(fā)癥，肺炎是甲型流感最常見的并發(fā)癥，甲型流感患者同一季節(jié)原發(fā)性病毒性肺炎的發(fā)病率為29%～90.6%，死亡率17%～43%。大多數(shù)重癥率和死亡率都由肺炎引起的，快速進(jìn)展的肺炎可導(dǎo)致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征和難治性低氧血癥。

評(píng)估甲型流感病情嚴(yán)重程度主要通過實(shí)驗(yàn)室檢查及肺部影像學(xué)檢查。本研究結(jié)果，提示CRP和LDH水平是甲型流感病毒感染患者并發(fā)肺炎的影響因素。CRP是一種急性期反應(yīng)物，由細(xì)胞因子激活，能觸發(fā)免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體成分。以往對(duì)甲型流感的研究表明，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的過度激活有助于細(xì)胞因子風(fēng)暴，并可能在流感的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，而不是預(yù)防流感。CRP在血清細(xì)胞因子過度合成與重癥流感的關(guān)系中起著中間因子作用，可將它作為預(yù)測甲型流感患者病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。LDH是一種結(jié)合蛋白，幾乎存在于所有器官系統(tǒng)組織細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)組織器官受損時(shí)LDH釋入血內(nèi)導(dǎo)致血清LDH升高，因此可以作為疾病評(píng)估監(jiān)測的標(biāo)志。肺炎發(fā)生時(shí)，肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷可引起血清LDH明顯升高，由此可見，LDH可以作為評(píng)估甲型流感合并肺炎病情程度的另一項(xiàng)有效指標(biāo)。

綜上所述，甲型流感人群普遍易感，發(fā)熱為最常見的癥狀，病毒性肺炎為常見并發(fā)癥，CRP和LDH可作為評(píng)估甲型流感患者病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。本研究也存在一定不足，樣本量有限且為單中心研究設(shè)計(jì)，可能導(dǎo)致結(jié)果有偏差，由于本研究未進(jìn)行甲型流感亞型檢測，不同亞型的甲型流感疾病特征和預(yù)后可能有差異，均有待在后期研究中完善。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王靜：研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)采集、撰寫論文；連江山：論文指導(dǎo)；李朋、呂瑞林：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；黃建榮：研究設(shè)計(jì)、工作支持