陳向紅，高永平，李佳，劉素芬，孟崢，田從哲

(1.河北大學附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，河北 保定 071000；2.保定市第二醫(yī)院 耳鼻咽喉科，河北 保定 071000)

耳鳴是指在沒有外界聲源或電刺激存在的情況下，患者自覺耳內或顱內有聲音的一種主觀癥狀，是一種內在聲音的感知而不是外界存在的聲源。近些年來耳鳴的發(fā)生率不斷增加，患者長期被耳鳴困擾，睡眠質量下降，有的甚至出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，患者生活質量急劇下降。雖然國內外學者們對耳鳴的研究做了大量工作，其機制仍不甚明確，且眾說紛紜，從耳蝸原因、中樞原因，亦或者外周因素的參與等均不能確切解釋耳鳴的癥狀。以耳鳴為主訴就診于耳鼻咽喉科門診的患者逐漸增多，約占20%。這些患者中絕大多數(shù)可能在持續(xù)耳鳴數(shù)月后出現(xiàn)不同嚴重程度的聽力損失。但是并不是所有就診的耳鳴患者都會出現(xiàn)聽力下降，有少數(shù)耳鳴患者就診時，其通過聽力學檢測純音聽閾是正常的。耳鳴發(fā)生的病理生理過程錯綜復雜、不明確，有研究表明，雖然有的耳鳴患者純音聽閾結果正常，但是其耳蝸功能可能已經受到了不同程度的損害，這些是我們用普通的純音聽力檢測儀所檢測不到的。耳聲發(fā)射能客觀地反映耳蝸及外毛細胞的功能狀態(tài)，畸變產物耳聲發(fā)射(distortion products otoacoustic emission，DPOAE)可記錄0.5～8 kHz的頻率范圍，且具有良好的頻率特性，可以在純音聽閾發(fā)生改變之前，檢測到耳蝸功能的異常，大大提高了純音聽閾正常耳鳴患者耳蝸受損的檢出率。本研究通過對3組不同發(fā)病時長高調耳鳴患者藥物治療前后DPOAE反應幅值變化及3組不同發(fā)病時長高調耳鳴患者藥物治療前后DPOAE反應幅值差值結果的分析，了解藥物治療對耳鳴患者DPOAE反應幅值的影響及分析藥物療效與疾病發(fā)病時長的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年2月—2019年5月于河北大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科就診耳鳴患者68例(77耳)，男37耳，女40耳，年齡19～65歲，平均年齡(43.45±13.74)歲；病程3～1 098 d，平均(478.53±89.87)d。按發(fā)病時長分為3組，急性耳鳴組(病程≤3個月)25例(27耳)；亞急性耳鳴組(3<病程≤12個月)23例(26耳)，慢性耳鳴組(病程>12個月)20例(24耳)。3組耳鳴患者性別和年齡均符合正態(tài)分布，且3組耳鳴患者性別和年齡差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)。所有患者均為聽力正常耳鳴，主訴耳鳴為高調的蟬鳴音，純音測聽各頻率聽閾均≤25 dBHL，鼓室聲導抗圖均為A型。本組所有患者完善顳骨CT，ABR等相關檢查后，排除蝸后病變，中耳炎病史，無基礎性疾病及其他系統(tǒng)并發(fā)癥。

1.2 治療方法

根據(jù)2009年《耳鳴的診斷和治療指南(建議案)》，目前臨床上較常用的治療耳鳴患者的藥物包括營養(yǎng)神經、改善微循環(huán)、激素、溶栓、阻滯鈉通道等，同時聯(lián)合局部應用抗炎、促排、滴鼻等改善咽鼓管功能的藥物，可經靜脈、口服、鼓室或耳后給藥等途徑給藥。本研究所有耳鳴患者均采用相同的治療方法：20 mg長春西汀注射液靜脈注射及前列地爾10 μg入壺各1次/d，甲鈷胺分散片0.5 mg口服3次/d，連續(xù)使用14 d；利多卡因10 mg靜脈注射1次/d，連續(xù)10 d；醋酸潑尼松1 mg/(kg·d)，連續(xù)用藥5 d。

1.3 檢查方法

本研究采用麥迪康純音測聽儀在標準屏蔽室內分別測試0.5、0.75、1、2、3、4、6、8 kHz的聽閾。所有患者0.5～8 kHz任一頻率純音氣導聽閾≤25 dBHL;鼓室聲導抗圖均為A型。在標準屏蔽室內，采用TSMART E耳聲發(fā)射儀器進行DPOAE檢查，DPOAE以2個連續(xù)的純音f1、f2作為初始信號進行測試,f2/f1=1.22,強度分別為65 dB SPL及55dB SPL,取DPOAE 2f2-f1的頻率點幅值,記錄0.5～8 kHz的反應幅值及信噪比，檢出標準為高出本底噪聲3 dB SPL。每組就診患者在初次就診時以及經過藥物治療2周后復診時分別對其進行DPOAE檢查，前后2次檢測均為同一儀器，同一檢測者進行檢測。耳鳴頻率匹配,采用Feldmann法,利用MADSEN conera純音測聽儀向耳鳴耳的對側發(fā)出與耳鳴強度近似的純音,在0.5～8 kHz改變純音頻率,直到所給定的純音頻率與患者的耳鳴頻率相同或相似,此時的頻率即定為耳鳴的主調,本研究所有高調耳鳴患者均可找到對應的耳鳴主調。

1.4 療效評價[8]

耳鳴評價量表(tinnitus evaluation questionnaire,TEQ)由劉蓬教授結合國內外諸多耳鳴研究結果，綜合自己的臨床工作經驗和總結而得出。該量表簡潔有效，方便易懂，便于門診就診患者填寫，從而評估耳鳴患者的嚴重程度，該量表從6個方面進行評分(表1)。并根據(jù)患者填表的得分情況進行等級評價。共劃分為5個等級：I級：1～6分；Ⅱ級：7～10分；Ⅲ級：11～14分；Ⅳ級：15～18分；V級：19～21分。每組就診患者在初次就診時以及經過藥物治療2周后復診時分別填寫此量表。

表1 耳鳴評價量表評分標準

問題0分1分2分3分耳鳴什么時候能聽到?無耳鳴在安靜環(huán)境中在正常環(huán)境中在嘈雜環(huán)境中耳鳴是持續(xù)的還是間歇性的?無耳鳴間斷大于持續(xù)間斷小于等于持續(xù)持續(xù)耳鳴會影響你入睡嗎?從不有時經?？偸嵌Q會影響你的注意力嗎?從不有時經?？偸嵌Q會影響你的情緒嗎?從不有時經?？偸悄阏J為你的耳鳴有多嚴重?(請選擇0到6分之間的最佳得分)

根據(jù)每組患者藥物治療前和藥物治療后TEQ等級變化情況判斷其等級療效。療效判定標準為：痊愈：耳鳴消失；顯效：耳鳴程度降低≥2級；有效：耳鳴程度降低1級；無效：耳鳴程度無改變。有效率=(藥物治療前-藥物治療后等級變化)≥1的患者人數(shù)/總體人數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對所得定量數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗，不均符合正態(tài)分布結果，采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q)]進行描述，3組間比較采用多組獨立樣本Kruskal-Wallis秩和檢驗(

H

檢驗)及兩兩比較；各頻點治療前后的比較采用配對比較秩和檢驗(Wilcoxon符號秩和檢驗);定性資料采用構成比或率進行統(tǒng)計描述，采用

χ

檢驗進行分析，以

P

<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

3組患者經藥物治療后，0.5～1.5 kHz頻點DPOAE反應幅值變化無明顯差異，且3組患者治療前后DPOAE反應幅值的差值亦無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)，但在2～8 kHz頻點，除慢性耳鳴組患者在6、8 kHz治療前后DPOAE反應幅值的變化無明顯差異外，其余每組患者經藥物治療后，DPOAE反應幅值的改變以均具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，且3組患者治療前后DPOAE反應幅值的差值比較具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。3組患者在治療前后DPOAE引出率變化，采用

χ

檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05),在0.5～1.5 kHz頻點無明顯差異；在2～8 kHz頻點差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，但第3組患者在6、8 kHz頻點除外。具體數(shù)據(jù)見表2、3。經上述藥物治療后，3組間比較治療的有效率,差異具有統(tǒng)計學意義(

χ

=19.38,

P

<0.01)。詳見表4。

表2 3組患者各頻率點治療前后DPOAE幅值及治療前后差值的比較 [M(Q)]

頻率點(kHz)急性耳鳴組(n=27耳)治療前治療后差值亞急性耳鳴組(n=26耳)治療前治療后差值慢性耳鳴組(n=24耳)治療前治療后差值H?P?0.5-4.0(9.0)-1.0(8.0)-2.0(5.0)-2.0(12.3)0.0(9.8)2.0(2.0)0.5(14.5)3.0(14.0)2.0(4.0)2.4650.2920.755.0(7.0)7.0(9.0)-2.0(1.0)5.5(5.3)7.0(4.8)2.5(2.3)7.0(14.5)10.0(9.5)2.0(7.0)0.6960.70615.0(27.0)7.0(7.0)-2.0(2.0)3.0(7.0)7.0(6.0)3.0(2.3)3.0(8.0)7.0(6.8)3.0(2.0)2.1950.3341.53.0(6.0)6.0(7.0)3.0(2.0)5.0(5.3)7.0(4.5)3.0(3.0)4.5(11.5)7.0(9.5)3.0(1.8)1.2150.54524.0(10.0)18.0??(5.0)15.0(6.0)1.0(10.3)10.5??(10.5)10.0△(3.0)-3.5(10.0)1.5??(11.8)4.0△▲(1.8)51.124<0.00133.0(9.0)17.0??(6.0)15.0(6.0)4.0(12.3)9.0??(12.0)9.5△(4.3)-1.5(10.5)2.5??(13.0)4.5△▲(3.0)55.010<0.00143.0(9.0)18.0??(5.0)16.0(6.0)-5.5(12.5)6.5??(11.5)10.5△(3.3)-6.0(12.8)-3.5??(11.0)5.0△▲(2.8)59.305<0.00163.0(10.0)19.0??(6.0)15.0(3.0)-5.0(12.0)6.5??(11.3)11.0△(3.0)-6.0(12.0)-3.5(11.5)3.0△▲(2.3)53.338<0.00184.0(13.0)20.0??(7.0)15.0(4.0)-3.5(10.3)8.5??(9.8)10.5△(3.0)-10.0(13.2)-8.0(12.8)3.0△▲(2.8)56.690<0.001

注：為3組差值間的比較；表示與急性耳鳴組差值比較，<0.05；表示與亞急性耳鳴組差值比較，<0.05；為各頻點治療前后比較，<0.01。

表3 3組患者治療前后DPOAE檢出率比較 (%)

頻率點(kHz)急性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P亞急性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P慢性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P0.596.396.3--92.396.210.31791.791.7--0.75100.0100.0--96.296.2--95.8100.010.317192.696.310.31792.392.3--91.795.810.3171.596.3100.010.31796.2100.010.31787.587.5--281.5100.050.02550.080.880.00541.770.830.023381.5100.050.02561.588.570.00850.083.380.005470.496.370.00846.273.170.00845.883.390.003677.8100.060.01453.876.960.01445.850.010.317870.4100.080.00561.580.850.02537.541.710.317

表4 3組患者經治療后耳鳴患者有效率比較情況 (耳，%)

組別痊愈顯效有效無效總有效數(shù)總有效率急性耳鳴組2061027100.00亞急性耳鳴組28791765.38慢性耳鳴組01617729.17

3 討論

耳鳴是一種常見的臨床癥狀，而非一種疾病。耳鳴發(fā)生的原因，產生的病理、生理機制錯綜復雜，到目前為止對耳鳴發(fā)病機制的研究雖然經歷了漫長的歷史過程，眾多研究學者為研究其發(fā)病機制付出了巨大的努力，但是至今仍然對其無法確切了解。眾多研究學者總結出的觀點認為，耳鳴源于耳蝸外毛細胞的病變所致。Jastreboff等認為耳鳴產生于聽覺皮質下中樞對神經末梢微弱信號的覺察和處理過程中,與自主神經系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)密切相關。目前普遍認為耳鳴發(fā)生早期病變可能在耳蝸,但是隨著病情的發(fā)展，發(fā)病時長的增加,其中大腦皮層和邊緣系統(tǒng)參與了耳鳴的產生與維持。

當患者長期佩戴耳機、接觸汽車鳴笛、機器轟鳴等噪聲刺激后，可能會使其出現(xiàn)耳鳴，但此時其純音測聽檢查結果顯示，純音聽閾是正常的，正因為患者此時純音測聽結果正常，所以其對耳鳴未予以足夠的重視和診治，這些患者因為上述因素的長期刺激，其耳蝸外毛細胞功能逐漸發(fā)生了改變，最終不可逆，甚至造成聽力下降。因此純音聽閾的結果正常，并不代表患者的聽覺系統(tǒng)正常，其耳蝸外毛細胞可能已經受到了不同程度的損傷或耳蝸基底部的早期損害。耳蝸內毛細胞的功能主要是傳導聲音,外毛細胞主要與聽覺敏感度有關,因此純音測聽這種檢測聲音傳導的方法,在損傷初始階段結果可能是完全正常的,DPOAE可以反映外毛細胞功能狀態(tài),可以表現(xiàn)為相應頻率的異常，正因為DPOAE通過反應外毛細胞的的功能狀態(tài)這一特點，而且其和病變頻率有相關性，可以在純音測聽發(fā)生改變之前就能監(jiān)測出耳蝸功能的異常，所以，DPOAE監(jiān)測可以是耳鳴發(fā)生發(fā)展過程中耳蝸功能改變的客觀指標，而且因為其具有頻率相關性，所有能夠幫助明確聽覺功能異常的病變區(qū)域，為治療耳鳴的方案提供更為有效和針對性的指導基礎。通過對3組數(shù)據(jù)的研究我們可以看出，3組患者雖然純音聽閾檢測結果都是正常的，但是其DPOAE卻發(fā)生了不同程度的改變。

本研究顯示，3組患者在上述藥物治療2周后，其在0.5～1.5 kHz頻點DPOAE反應幅值的變化以及DPOAE反應幅值變化差值比較差異均無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)，而在2～8 kHz頻點，除慢性耳鳴組患者在6、8 kHz治療前后DPOAE反應幅值的變化無統(tǒng)計學意義外，其余每組患者經藥物治療后，DPOAE反應幅值的改變均具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，且3組患者治療前后DPOAE反應幅值的差值比較亦具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，3組患者在治療前后DPOAE引出率變化，采用

χ

檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05),在0.5～1.5 kHz頻點無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)；在2～8 kHz頻點差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，但第3組患者在6、8 kHz頻點除外。通過比較3組患者治療前后填寫TEQ量表等級的變化，3組間比較治療前后等級有效率,差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。這表明高調耳鳴患者經藥物治療后，其對應耳鳴頻率的DPOAE反應幅值提高，引出率也相應的提高，且發(fā)病時長越短，經過治療后其DPOAE反應幅值提高越大，且3組患者經藥物治療后其有效率越高。

3組患者通過上述藥物治療后，通過擴張大血管以及末梢小血管，加速患者血液循環(huán)，改善內耳微循環(huán)，糾正患者內耳缺血、缺氧的內環(huán)境，輔助阻滯由于病變導致的中樞聽覺徑路的異常過度活動,達到治療耳鳴的目的。急性耳鳴患者耳蝸外毛細胞受損可能是一過性，當各種因素如血管痙攣，微血栓形成時產生耳鳴，但是通過上述藥物治療后，血管痙攣緩解，血栓得以溶栓后，耳蝸的供血、供氧恢復，外毛細胞的功能也就得到了恢復。亞急性耳鳴，尤其是慢性耳鳴患者,因耳蝸外毛細胞受損時間過長，聽覺中樞及其他中樞神經系統(tǒng)發(fā)生代償、可塑性重組，再加上外周系統(tǒng)的參與，耳蝸病變參與耳鳴的產生作用就很小了，因此這些耳鳴患者經過上述藥物治療后，療效不慎理想。本研究發(fā)現(xiàn)對急性耳鳴、亞急性耳鳴以及慢性耳鳴3組不同發(fā)病時長高調耳鳴患者予以藥物治療后，其低頻DPOAE反應幅值的變化無統(tǒng)計學意義，但其對應的高頻DPOAE反應幅值的變化具有統(tǒng)計學意義，且發(fā)病時長越短，其反應幅值變化越大，這與相關研究結果相似。近年來越來越多的研究表明，慢性耳鳴長期存在，無法消除，可能是聽覺神經系統(tǒng)錯誤適應的結果，聽覺中樞特別是大腦皮質參與了耳鳴的產生與維持。耳鳴可能由耳蝸受損所誘發(fā)，即源于耳蝸，慢性耳鳴的維持是中樞性的。耳蝸的病變、中樞化的重組以及外周邊緣系統(tǒng)的參與，均在耳鳴的形成和維持過程中起到了作用?？傊?，耳鳴的發(fā)生可能是外周和中樞神經系統(tǒng)共同作用的結果，中樞代償性重組在耳鳴的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵性作用。

本研究所有急性耳鳴和亞急性耳鳴患者，通過藥物治療后，耳鳴癥狀改善明顯。且急性耳鳴患者經過治療后其有效率高達100%。但病史較長的慢性耳鳴患者，藥物治療后，效果不理想，提示這些耳鳴患者可能發(fā)生了中樞的可塑性重組，再加上邊緣系統(tǒng)的參與，使患者耳鳴長期存在，無法消失，甚至許多耳鳴患者出現(xiàn)了失眠、焦慮等癥狀，嚴重影響了患者的正常生活，降低了患者的生活質量。DPOAE可以在純音聽閾下降之前就能夠靈敏地反映出機體耳蝸外毛細胞的功能狀態(tài)，且具有頻率相關性，有助于聽力正常的耳鳴患者及早檢測出聽覺系統(tǒng)的異常，讓更多耳鳴患者更早的關注耳鳴，早期檢查其聽功能狀態(tài),尋找病因,及時采取有效的治療康復手段，提高療效，防止耳蝸病變進一步發(fā)展，甚至出現(xiàn)中樞的可塑性重組，使耳鳴無法消失，最終造成不可逆的聽力下降，影響患者生活質量。

本研究樣本量較少，而且僅僅研究了高調耳鳴患者藥物治療后的療效情況，尤其慢性耳鳴患者僅僅研究了病史相對較短的患者，以期望藥物治療后對其有效。對于低頻、中頻耳鳴患者經過藥物治療后，是否同樣可以得出上述結論，還有待于進一步研究。將來可以增大樣本量、以及分析不同頻調耳鳴患者經過藥物治療后DPOAE反應幅值的變化，充分發(fā)揮DPOAE檢測手段的優(yōu)勢，更加全面的服務于所有耳鳴患者，讓更多的耳鳴患者關注耳鳴、重視耳鳴，及早治療耳鳴，將耳鳴遏制在發(fā)病早期，糾正耳鳴患者的不良生活習慣，為預防耳鳴的發(fā)生、發(fā)展多做貢獻。