徐蓮 王淑穎

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053；2 杭州市第一人民醫(yī)院院感科，杭州 310000

腸桿菌科細菌屬于革蘭陰性無芽孢桿菌，具有分布廣和寄主范圍大等特點，可引起腸道、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等廣泛感染，進而引起嚴(yán)重的血流感染。 近年來，臨床上腸桿菌感染率及耐藥率不斷升高，尤其是廣泛耐藥的耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）更是給臨床抗感染治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。 全球化背景下，人們逐漸意識到氣溫升高、人口增長，老齡化加劇等氣候和人口因素對病原菌的影響。 腸桿菌科細菌感染也存在季節(jié)波動。 本文對溫度、濕度及人口因素與大腸埃希菌、沙門菌屬及肺炎克雷伯菌等臨床常見腸桿菌科細菌感染及耐藥的相關(guān)性進行綜述。

一、腸桿菌科細菌感染和耐藥的現(xiàn)狀

近年來發(fā)現(xiàn)，腸桿菌科細菌耐藥率日趨增高，據(jù)2018 年CHINET 細菌耐藥監(jiān)測顯示, 腸桿菌科細菌占所有分離菌株的44%，其中大腸埃希菌占43.6%，肺炎克雷伯菌占35.8%，大腸埃希菌對頭孢噻肟、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林和甲氧芐啶/磺胺甲噁唑的耐藥率均高于50%。 細菌對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因是其產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶及AmpC 酶。 碳青霉烯類抗菌藥物因?qū)Χ喾Nβ-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性而具有廣譜抗菌活性，近年出現(xiàn)了對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌，并呈現(xiàn)快速上升趨勢，已成為臨床上抗感染治療的一大難題。

二、不同腸桿菌科細菌與溫度的相關(guān)性

環(huán)境溫度與大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及沙門菌屬發(fā)病率的正相關(guān)關(guān)系可能是病原體、宿主以及環(huán)境等因素部分或共同作用的結(jié)果。 高溫不僅可通過調(diào)節(jié)革蘭陰性菌細胞壁中脂多糖的結(jié)構(gòu)及脂質(zhì)的合成，增加革蘭陰性菌的毒力，還可以促進環(huán)境中細菌及人體內(nèi)定植菌群的生長。

1.大腸埃希菌與溫度的關(guān)系

已有許多研究表明，大腸埃希菌所致感染的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的季節(jié)性。 Al-Hasan 等發(fā)現(xiàn)每年 6—9 月，大腸埃希菌血流感染發(fā)病率為50.2/10 萬人年， 而在當(dāng)年其余時間發(fā)病率為37.1/10 萬人年。 Fortaleza 等發(fā)現(xiàn)巴西一家醫(yī)院溫暖月份大腸埃希菌的發(fā)病率要明顯高于寒冷月份，且月平均溫度與發(fā)病率之間存在正相關(guān)關(guān)系。 Philipsborn 等納入近40年 （1974—2010 年）15 個不同國家/地區(qū)的數(shù)據(jù)進行研究，結(jié)果表明月平均溫度增加1 ℃， 大腸埃希菌感染發(fā)病率增加8%。相似地，Al-Hasan 等和 Eber 等的研究表明月平均溫度每升高5.556 ℃，大腸埃希菌感染率分別增加7%和3.5%。以上三個團隊的研究數(shù)據(jù)可能因地區(qū)、氣候及菌種的不同而存在差異，但均表明大腸埃希菌感染率隨著月平均溫度升高而升高。

2.肺炎克雷伯菌與溫度的關(guān)系

與大腸埃希菌相似，肺炎克雷伯菌傳播與感染率和溫度之間也呈正相關(guān)：產(chǎn)生廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌（ESBL-E/K）在普通人群的糞便檢出中即呈現(xiàn)一定的溫度相關(guān)性。 Anderson 等研究表明，肺炎克雷伯菌在溫暖季節(jié)的發(fā)病率較其余時間高出1.5 倍， 且其發(fā)病率的增加與溫度呈線性相關(guān)。 Schwab 等對 2001—2012 年德國 41 家醫(yī)院和73 家ICU 的病原體分離物進行的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，在高溫下肺炎克雷伯菌的感染率增加了26%。 Eber等也發(fā)現(xiàn)月平均溫度升高5.556 ℃，肺炎克雷伯菌血流感染率升高8.0%。 Anderson 等對四大洲的四家醫(yī)院肺炎克雷伯菌、腸桿菌及沙門菌血流感染率與月平均溫度的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌結(jié)果與上述結(jié)果相似，但腸桿菌屬細菌及沙門菌血流感染率與溫度無關(guān)，認為肺炎克雷伯菌相較于其余2 種腸桿菌的高耐熱性有助于解釋該現(xiàn)象。

肺炎克雷伯菌感染多發(fā)生于醫(yī)院內(nèi)，院內(nèi)溫度常與外界環(huán)境溫度相差較大，評估院外環(huán)境溫度與肺炎克雷伯菌的血流感染相關(guān)性是否合理值得商榷。 巴西的一家教學(xué)醫(yī)院進行了一項未來生態(tài)研究，發(fā)現(xiàn)即使在有溫度、濕度等環(huán)境條件控制下的醫(yī)院ICU 內(nèi)也能檢測到溫度與細菌之間的季節(jié)相關(guān)性，但是ICU 患者的高易感性、經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇以及密切監(jiān)測等都可能對上述研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Rodrigues 等認為，病原體的這種特點與醫(yī)療行為的改變（如醫(yī)療相關(guān)感染、ICU 住院、介入手術(shù)）無關(guān)，屬于微生物的內(nèi)在特征。

3.沙門菌屬與溫度的關(guān)系

沙門菌屬是引起細菌性食物中毒最重要的病原菌之一，食物中的沙門菌可在食物的生產(chǎn)、加工、運輸、保存等各個環(huán)節(jié)中受到溫度的影響，較高的環(huán)境溫度延長了食源性病原體的復(fù)制及傳播周期，長時間的傳播周期則進一步增加了食品污染的機會。 在澳大利亞、俄羅斯、新西蘭和哈薩克斯坦等各種不同氣候地區(qū)的研究均發(fā)現(xiàn)溫度與沙門菌感染總體數(shù)量呈正相關(guān)：平均環(huán)境溫度每升高1 ℃，沙門菌屬感染月病例數(shù)可增加1.84%~5.5%。 各種研究中溫度對病例數(shù)的影響表現(xiàn)出5~30 d 不等的滯后效應(yīng)，可能受食品處理錯誤、食物消耗的時間長短及癥狀發(fā)作的延遲、尋求醫(yī)療措施等過程的影響，也可能與不同地區(qū)沙門菌屬血清型、噬菌體類型的差異、受感染的劑量、毒力、傳播途徑和個體易感性有關(guān)。 相對而言，國內(nèi)對沙門菌屬與氣候間的研究仍較少，雖然香港地區(qū)有類似發(fā)現(xiàn)，但無法代表國內(nèi)的整體情況。

三、腸桿菌與濕度的相關(guān)性

1.濕度與腸桿菌感染的關(guān)系

濕度對腸桿菌科細菌的影響主要體現(xiàn)在大腸埃希菌和沙門菌屬等食源性病原菌中，濕度可影響食品的生產(chǎn)、保存、加工和運輸?shù)雀鞣矫妗?沙門菌在夏季的發(fā)病高峰已經(jīng)非常明確，但是濕度對其影響可能不完全符合其季節(jié)性模式，仍需進一步探究。 有研究表明，食源性疾病的暴發(fā)也表現(xiàn)出明顯的季節(jié)性，夏季常為食源性疾病發(fā)病高峰。韓國一項研究分析了8 個氣候因素與13 例食源性病原菌感染病例的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)沙門菌和大腸埃希菌O157∶H7 與相對濕度均表現(xiàn)出顯著正相關(guān)性。 然而，不同地區(qū)對沙門菌屬研究結(jié)果不一，新加坡的一項研究發(fā)現(xiàn)，平均相對濕度增加1%，6 周后沙門菌感染率反而下降1.3%，濕度對沙門菌屬感染影響存在一定滯后效應(yīng)。由于氣候變量可能并不總是直接影響食源性感染，如食品加工或攝入等都可能對濕度產(chǎn)生滯后效應(yīng)，還需要進一步的研究來確定這些因素。

2.濕度與抗菌藥物耐藥基因豐度的關(guān)系

有研究分析了不同濕度條件下，抗菌藥物抗性基因豐度對病原菌的影響， 發(fā)現(xiàn)與20 個抗菌藥物抗性基因水平相關(guān)的大腸埃希菌eaeA 基因在潮濕天氣中被更頻繁地檢測出，其中與碳青霉烯類耐藥腸桿菌相關(guān)的bla基因和bla基因僅在潮濕天氣中被檢測到。 由此可見，潮濕的環(huán)境不僅影響了細菌的生長及感染，還對其攜帶的抗菌藥物耐藥基因造成影響，但相關(guān)機制仍不明確。

四、腸桿菌與人口的關(guān)系

1.人口遷移

不同國家腸桿菌科細菌構(gòu)成及抗菌藥物耐藥情況差異明顯，不同地區(qū)的人口遷移可能會擴大原腸桿菌細菌譜或引起菌種分布差異。 此外，臨床上重要抗菌藥物抗性基因的原始宿主通常來自非臨床生態(tài)系統(tǒng)中的微生物，它們從環(huán)境微生物轉(zhuǎn)移成為人類病原體。 隨著人口遷移到以前無人居住的地區(qū)，人類和野生動物之間的接觸增加，經(jīng)糞-口途徑感染腸桿菌的情況也隨之增加，已有研究證明該方式是耐藥菌增加的重要途徑之一。

2.老齡化人口

免疫力低下的老年人群增加不僅引起定植在人體內(nèi)及環(huán)境中腸桿菌感染率增加，還增加了常見院內(nèi)感染細菌甚至CRE 感染風(fēng)險。 此外，有研究提出新型冠狀病毒的強傳染性或低免疫抗性變體的出現(xiàn)部分原因是由于免疫抑制個體在慢性感染期間病毒發(fā)生選擇的結(jié)果，然而該單個病例報道對其他病原體參考價值較低，免疫力低下甚至免疫抑制個體中的腸桿菌侵襲性變化情況需要進一步研究。

3.人口密度

現(xiàn)國內(nèi)外已有多項研究發(fā)現(xiàn)較高的人口密度與風(fēng)疹、瘧疾以及新型冠狀病毒肺炎等感染性疾病的感染率相關(guān)，并可作為部分地區(qū)感染風(fēng)險預(yù)測的重要指標(biāo)。 腸桿菌科細菌作為社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的常見來源，在衛(wèi)生投入不足的地區(qū)，較高的人口密度可為其傳播及感染創(chuàng)造更多機會。 有研究表明人口密度的增加與排水溝中較高的大腸埃希菌濃度顯著相關(guān)。此外，較高人口密度還可能增加耐藥腸桿菌的傳播，Van Eldere 等研究發(fā)現(xiàn)，高群體密度和接近高耐藥區(qū)域都有利于細菌多重耐藥的發(fā)生。 由于目前對于腸桿菌的易感性與人口密度的研究較少，有待進一步驗證。

4.人類行為

人類行為對腸桿菌科細菌的傳播也會產(chǎn)生影響。 肺炎克雷伯菌在人類胃腸道中的定植能力被證實是食源性接觸與腸道外感染之間的一個重要聯(lián)系，即攝入食源性肺炎克雷伯菌會導(dǎo)致胃腸道定植，具有抗藥性的肺炎克雷伯菌將通過該途徑對臨床上感染后抗菌藥物耐藥問題產(chǎn)生影響。 大腸埃希菌、 沙門菌屬等食源性病原菌更易受人類生產(chǎn)、 加工、運輸、銷售、消費模式的影響，工業(yè)化和小農(nóng)畜牧生產(chǎn)系統(tǒng)中抗菌藥物的大量使用將促進抗菌藥物耐藥。 除此之外，燒烤、露營、游泳、戶外水上活動等季節(jié)性人類行為的增加也可能增加大腸埃希菌、沙門菌屬等腸桿菌科細菌傳播風(fēng)險。

五、結(jié)語

大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌及沙門菌屬等腸桿菌科細菌作為臨床上常見的革蘭陰性菌，僅研究其感染與季節(jié)相關(guān)性遠遠不夠，在此基礎(chǔ)上，探究溫度、濕度及人口因素對細菌感染的影響，對臨床工作有更大的意義。 隨著氣候變暖和世界人口的增長，溫室效應(yīng)將不斷加劇，在這樣的情勢下如何開展CRE 防控，將是今后的一個研究方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突