何明欣， 張 華， 周向東, 李 琪

氣道黏液高分泌是慢性氣道炎性疾病重要的病理特征之一[1-3]。正常的氣道黏液是一種黏度和彈性適當(dāng)?shù)哪z，易通過纖毛清除系統(tǒng)的作用予以轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)氣道慢性炎癥時(shí)，促分泌因子刺激支氣管黏膜引起黏膜下腺體增生及多量上皮細(xì)胞化生為杯狀細(xì)胞，產(chǎn)生過量的病理性黏稠液，呈現(xiàn)高分泌狀態(tài)，加之此時(shí)纖毛清除功能的下降，致使黏液難以隨著纖毛的擺動(dòng)而有效排出，潴留于炎性氣道內(nèi)形成黏液栓，為氣道定植菌的繁殖提供了良好的生存微環(huán)境，并進(jìn)一步誘導(dǎo)氣道黏液高分泌的發(fā)生過程，終而加速病情惡化[4-5]。氣道黏液高分泌的發(fā)生鏈已成為氣道炎癥狀態(tài)下祛痰治療的重要靶點(diǎn)[6-7]。本文對(duì)氣道黏液高分泌治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為重癥患者黏液高分泌狀態(tài)的治療提供參考。

1 氣道黏液高分泌的病理改變及臨床意義

氣道黏蛋白是高分泌黏液大分子的主要成分，是產(chǎn)生氣道黏液彈性與黏性的主要因素，病理情況下其表達(dá)水平會(huì)顯著升高，導(dǎo)致氣道黏液分泌增強(qiáng)[8]。此外，一些炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α，可顯著增強(qiáng)支氣管上皮細(xì)胞磺基轉(zhuǎn)移酶和黏膜糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，這與氣道炎性疾病時(shí)黏蛋白糖基化和硫酸化的增高呈現(xiàn)一致性[9]。目前在氣道炎癥危險(xiǎn)因素的甄別研究中，氣道黏液高分泌已作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。研究[10]發(fā)現(xiàn)，有氣道黏液高分泌癥人群，病情突發(fā)加重的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)約為對(duì)照人群的3倍。其急性加重的次數(shù)、再入院頻率及死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于非氣道黏液高分泌患者[11-12]。據(jù)此，目前形成的共識(shí)是針對(duì)氣道炎性患者的治療，不能單純只給予抗感染及相關(guān)治療，應(yīng)在此基礎(chǔ)上添加祛痰治療，如此不僅可大大緩解臨床癥狀，還有助于遏制氣道炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)[13]。

2 祛痰藥物的分類

2.1常用的祛痰藥 目前普遍使用的祛痰藥按其作用機(jī)制可分為三類[14]：①惡心性祛痰藥，代表藥物為氯化銨及碘化鉀；②刺激性祛痰藥，常用藥物包括桉葉油、安息香酊等；③黏液溶解劑，痰液黏稠度的影響因素中酸性糖蛋白的含量占據(jù)主導(dǎo)地位，糖蛋白通過各種鍵交叉聯(lián)接形成凝膠網(wǎng)。黏液溶解劑按其作用機(jī)制可分為三類：①蛋白分解酶，代表藥有舍雷肽酶；②酸性糖蛋白溶解劑，常用藥物包括溴己新及氨溴索(ambroxol, ABX)等；③二硫鍵裂解劑，常用藥物N-乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等。目前我國臨床應(yīng)用多以黏液溶解劑為主，其中以氨溴索及N-乙酰半胱氨酸為主要代表，幾乎占據(jù)了一半以上的祛痰治療用藥量。

2.1.1 氨溴索 氨溴索作為溴己新的活性代謝產(chǎn)物，通過裂解黏蛋白的多黏纖維部分使其斷裂、刺激肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)、抑制炎性細(xì)胞因子及花生四烯酸產(chǎn)物的生成、降低痰液黏滯度及黏液與纖毛的黏附力，并加快黏液在氣道中的輸送，減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎癥因子的釋放，從而起到溶解氣道黏液、促進(jìn)黏液排出、抗炎及減緩肺部纖維化進(jìn)程的作用[15-16]。此外，氨溴索還具有較為明確的鎮(zhèn)咳作用，對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮具有較顯著的抑制性[16]。令人鼓舞的是有研究[17]發(fā)現(xiàn)氨溴索作為潛在的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體結(jié)合劑，能有效預(yù)防和減輕新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)造成的ALI及ARDS，同時(shí)減緩腎臟及心臟的損害，為COVID-19治療提供了有益的治療方向，也被推薦為COVID-19的治療用藥之一。但使用過程中應(yīng)注意氨溴索注射液中含防腐劑氨芐烷銨，有發(fā)生呼吸痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，因而氣道反應(yīng)性高的患者對(duì)該藥物的靜脈制劑采用吸入療法時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.1.2 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)是細(xì)胞中還原型谷胱甘肽的前體，具有抗氧化和抗炎的特性，在擴(kuò)張肺循環(huán)微血管、改善小氣道和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)中也發(fā)揮著重要作用[18-19]。對(duì)于氣道黏液高分泌狀態(tài)，NAC通過溶解黏液中的二硫鍵降低黏稠度，裂解濃痰中的DNA纖維，加速氣道黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng)，刺激胃肺迷走神經(jīng)反射促使黏液外排，從而達(dá)到排痰的效果[20-21]。有研究[22]表明，長(zhǎng)期服用NAC可產(chǎn)生明顯的肺保護(hù)效應(yīng)，可降低氣道炎癥患者的反復(fù)入院頻率。此外，近期臨床研究[23]也顯示，一些危重癥患者氣道內(nèi)有較多的黏液潴留而病情緊急時(shí)，采用纖支鏡直接對(duì)氣道灌洗NAC霧化溶液的方法，?？善鸬窖杆俚那謇碜饔?，但此類操作有一定風(fēng)險(xiǎn)，需提前準(zhǔn)備好有效強(qiáng)力的吸引裝置，以防瞬間泡沫產(chǎn)生過多而窒息[23]。研究現(xiàn)市面上NAC的有分散片、顆粒劑、泡騰片及霧化溶液可供不同患者使用。

2.2祛痰中草藥物 中醫(yī)作為我國醫(yī)療體系的組成部分，在祛痰治療方面也有著重要作用。中醫(yī)一般將肺虛出現(xiàn)的痰分為肺虛痰濁、肺虛痰熱、肺虛痰瘀三大類。其祛痰藥物種類繁多，現(xiàn)臨床應(yīng)用以川貝母及桔梗為多。

2.2.1 川貝母 川貝母具有清熱、潤肺、清痰及止咳等功效。主要用于肺熱、干咳少痰、陰虛癆嗽、瘰疬、乳癰等癥[24]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，川貝母具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘的作用，其提取物能修復(fù)動(dòng)物支氣管黏膜上皮細(xì)胞的損傷病變，增加支氣管黏膜下腺的稀薄性漿液分泌，降低氣管黏膜血管的通透性和痰液的黏稠度，從而幫助痰液排出[25]。此外，川貝母中還含有多種重要化合物，這些化合物具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗腫瘤、松弛平滑肌、抑制血小板聚集、增強(qiáng)免疫等綜合性有益效應(yīng)[26]。

2.2.2 桔梗 桔梗為桔?？浦参锝酃５母稍锔?，臨床常用于治療咳嗽痰多、肺癰吐膿及胸悶不暢等癥狀。有研究[29]表明，其根、莖、葉、花、果的乙醇提取物和根的水煎液灌胃可減少酚紅的排泌量，從而達(dá)到祛痰作用[27]。桔梗除了有祛痰的功效外，還具有鎮(zhèn)咳、抗炎、抗氧化等作用[28]。此外，在COVID-19的防治方面，有研究[29]表明桔梗中含量豐富的三萜皂苷，可通過溶酶體及跨膜形式有效阻斷SARS-CoV-2的感染途徑及蛋白酶絲氨酸2的驅(qū)動(dòng)入口，通過重新分配膽固醇膜防止膜融合達(dá)到阻止SARS-CoV-2宿主進(jìn)入胞內(nèi)的目的，從而具備了防治COVID-19有效天然產(chǎn)物的候選資質(zhì)，不失為一種潛在的新治療策略。

2.3新型祛痰藥物

2.3.1 他汀類調(diào)脂藥物 他汀類調(diào)脂藥物通過抑制甾醇生物合成途徑中的關(guān)鍵步驟來降低膽固醇，為預(yù)防心腦血管疾病發(fā)揮重要作用。近年來隨著研究的深入，他汀類藥物在氣道炎癥和黏液高分泌的治療中逐漸占有一席之地。有研究[30]表明，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠模型中，他汀類藥物可降低肺泡灌洗液中幾種炎癥因子的水平，抑制支氣管-肺組織內(nèi)相關(guān)炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的表達(dá)水平，通過降低氣道炎癥反應(yīng)水平并相應(yīng)減少氣道內(nèi)黏液分泌，最終達(dá)到防治氣道黏液高分泌的目的。另外，在哮喘小鼠模型研究[31]中，他汀類藥物可通過減少杯狀細(xì)胞化生和嗜酸性細(xì)胞募集來抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)的形成。然而，也有學(xué)者對(duì)他汀類藥物在治療和控制哮喘發(fā)作方面持消極觀點(diǎn)，認(rèn)為他汀類藥物在改善哮喘患者氣道炎癥及降低發(fā)病率方面的效果具有一定的不確定性[32]。因此，對(duì)于他汀類藥物在氣道黏液高分泌中的應(yīng)用，仍需要更多高質(zhì)量的RCT評(píng)估，為其作為祛痰藥物的應(yīng)用提供確切依據(jù)。

2.3.2 司坦類藥物 司坦類藥物主要通過藥物中羧甲基與黏蛋白中二硫鍵的相互作用，使黏液內(nèi)黏蛋白雙硫鍵斷裂，稀釋黏液，從而促使黏液排出。且其作為硫醇化合物可有效清除自由基和氧化劑，提高細(xì)胞內(nèi)硫醇水平，抑制NF-κB的激活及炎癥因子的基因表達(dá)，以達(dá)到抗炎和抗氧化的作用[33-34]。國外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)[35]對(duì)重癥COPD患者在接受了厄多司坦300 mg每天兩次治療一年后，厄多司坦治療組的平均加重頻率較對(duì)照組低47%，且平均加重持續(xù)時(shí)間縮短了26%，表明在重癥COPD常規(guī)維持治療中加入厄多司坦可減輕COPD的加重次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。亦有一項(xiàng)薈萃中分析[36]表明，黏液溶解劑和(或)抗氧化劑能顯著降低了COPD及危重患者氣道炎癥急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，厄多司坦可縮短危重患者的住院時(shí)間[36]。由此可見，司坦類藥物可綜合治療氣道炎性疾病，有望成為常規(guī)的治療及維持用藥。

2.3.3 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制劑 EGFR抑制劑是通過阻斷氣道杯狀細(xì)胞化生和黏液腺體增生，起到抑制氣道黏液高分泌的作用，為氣道黏液高分泌治療藥物的精準(zhǔn)研發(fā)提供了重要的靶點(diǎn)[37]。近年研究[38]發(fā)現(xiàn), EGFR參與的信號(hào)通路與哮喘患者的氣道炎癥及氣道重塑也具有密切聯(lián)系，因而也有學(xué)者將EGFR作為靶點(diǎn)為哮喘的靶向性治療提供了一種新的研發(fā)思路。此外，臨床研究[39]也發(fā)現(xiàn)，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的一線藥物吉非替尼和阿法替尼在作為靶向藥治療肺惡性腫瘤患者時(shí)，能顯著抑制患者的氣道黏液高分泌，且該抑制作用比對(duì)腫瘤本身的生長(zhǎng)抑制出現(xiàn)得更早且更明顯。因此，此類藥物的抗癌外作用值得引起重視。

2.3.4 磷酸二酯酶4(phosphodiesterase, PDE4)抑制劑 PDE4作為一個(gè)多基因的家族，其特征是可以水解環(huán)磷酸腺苷(cyclic AMP, cAMP)，是cAMP在炎癥反應(yīng)鏈中的重要代謝物，在調(diào)節(jié)氣道非膽堿能和非腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放過程中起節(jié)點(diǎn)作用。PDE4抑制劑在氣道黏液高分泌中籍抑制炎癥因子的釋放、下調(diào)細(xì)胞黏附因子表達(dá)水平從而遏制氣道黏液高分泌的形成[40]。最早可供使用的PDE4抑制劑主要為茶堿類和吡拉米司特等，但由于患者使用后的消化道癥狀較明顯而限制了該類藥物的臨床應(yīng)用。新型的PDE4抑制劑具有抗炎、抑制多種炎癥相關(guān)細(xì)胞活化的作用，服用安全且副作用小，故在氣道炎癥性疾病和氣道黏液高分泌的臨床治療中具有良好的前景。

2.3.5 外泌體 外泌體(exosomes)是一種天然納米囊泡，其本質(zhì)是一種脂質(zhì)雙分子層，系由細(xì)胞在發(fā)揮主動(dòng)分泌功能時(shí)產(chǎn)生并排出胞外的，其作用是幫助細(xì)胞間進(jìn)行信息交流和物質(zhì)傳遞，并參與機(jī)體各種病理生理過程[2]。有研究[41]發(fā)現(xiàn)，外泌體的lncRNA和miRNA涉及COPD、肺癌和哮喘等多種呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病的分子機(jī)制，其數(shù)量的變化甚至可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，對(duì)危重患者的治療提供了新的思路。亦有研究[42]認(rèn)為, COPD患者氣道炎癥和外泌體增加有關(guān)，并認(rèn)為外泌體可通過調(diào)節(jié)炎癥、氣道重塑和肺纖維化來影響COPD的發(fā)生和發(fā)展。外泌體作為多種肺部炎癥性疾病的關(guān)鍵指標(biāo)，在其發(fā)病、診斷、治療中起著重要作用，同時(shí)，外泌體也是理想的藥物載體，其穩(wěn)定性好、載藥率高、靶向性強(qiáng)，今后有望成為防治呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生及發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。

除了以上介紹的新型藥物以外，還有其他具有抑制氣道黏液高分泌的藥物，如RNA結(jié)合蛋白、表面活性劑、黃體酮化合物、緩激肽受體拮抗劑、感覺神經(jīng)肽釋放抑制劑、嘌呤能激動(dòng)劑、MARCKS蛋白抑制劑等，其作為氣道炎性疾病的治療藥物也具有重要的潛在研發(fā)前景，為危重癥患者氣道黏液高分泌的治療提供更多選擇。

3 氣道黏液高分泌的物理治療技術(shù)

近年來氣道黏液高分泌的物理治療技術(shù)主要以氣道廓清技術(shù)為代表，該技術(shù)在協(xié)作治療各種呼吸道疾病過程中愈發(fā)顯示出了重要作用。氣道廓清技術(shù)的主要做法是通過一些物理手段松動(dòng)和排除氣道分泌物，達(dá)到預(yù)防或治療因黏液堵塞氣道引起的肺部感染及肺不張。常用技術(shù)包括體位引流、胸部叩拍、呼吸振蕩治療器、膨肺技術(shù)及有效咳嗽訓(xùn)練等[43]。本文將著重介紹膨肺技術(shù)及呼吸震動(dòng)治療器在氣道黏液高分泌危重癥患者中的使用。

3.1膨肺技術(shù) 膨肺是一種物理治療技術(shù)，其原理是利用氣流壓強(qiáng)差的作用，通過增加氣道內(nèi)的氣流量，使小氣道和塌陷的肺泡擴(kuò)張，促使氣道內(nèi)痰液排出，包括人工膨肺(MHI)和呼吸機(jī)膨肺(VHI)[44]。MHI是利用簡(jiǎn)易呼吸球囊進(jìn)行膨肺，其方法為緩慢擠壓呼吸球囊往肺部送氣，吸氣末暫停后快速放松球囊，通過模擬咳嗽，將氣道分泌物移動(dòng)到較大的氣道，從而促進(jìn)痰液排[45]。VHI是使用呼吸機(jī)模擬復(fù)蘇球囊膨肺(MHI)進(jìn)行膨肺。膨肺技術(shù)在國外發(fā)展較早，在國內(nèi)近幾年也逐漸得以重視和發(fā)展。有研究[46]報(bào)道，膨肺技術(shù)除了適用于機(jī)械通氣患者以外，還可運(yùn)用到有人工氣道而未進(jìn)行機(jī)械通氣的危重癥患者中，通過膨肺能有效促進(jìn)氣道內(nèi)黏液排出，但需做好充分的評(píng)估，且需患者進(jìn)行配合。因此，對(duì)危重癥患者伴有氣道黏液高分泌狀態(tài)可根據(jù)病情按需進(jìn)行膨肺，以促進(jìn)黏液排出，減輕氣道炎癥反應(yīng)。

3.2呼吸振蕩治療器 呼吸振蕩治療器是根據(jù)氣道壁組織共振原理進(jìn)行設(shè)計(jì)的，由裝置內(nèi)球體隨著患者的呼吸封堵/開放，使呼出氣流產(chǎn)生連續(xù)的快速斷/開過程，出現(xiàn)快速氣流振蕩，使黏附于氣道壁的分泌物脫落[2]。呼吸振蕩治療器現(xiàn)正在逐漸代替手工操作，一則可解放醫(yī)護(hù)人員的雙手，二則能更精確地實(shí)施治療?，F(xiàn)臨床運(yùn)用較多的為阿卡貝拉(Acapella)振動(dòng)正壓呼氣裝置。有研究[47]表明，其產(chǎn)生氣流的振動(dòng)頻率在8.5～21 Hz，與纖毛運(yùn)動(dòng)頻率12～15 Hz和慢阻肺患者氣道固有頻率10～32 Hz基本一致，可加強(qiáng)患者氣道廓清。該振蕩器操作簡(jiǎn)便，攜帶方便，且易于控制，可適用于住院及居家患者，具有較好的發(fā)展前景。

4 小結(jié)與展望

隨著對(duì)氣道黏液高分泌發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，使用藥物及物理干預(yù)手段在氣道黏液高分泌患者中的治療作用已得到廣大臨床醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)同并成為共識(shí)。當(dāng)前，國內(nèi)外關(guān)于氣道炎癥黏液高分泌的研究較多，但關(guān)于黏液高分泌藥物和物理治療方法的綜述性研究較少。本文通過回顧和梳理國內(nèi)外關(guān)于氣道黏液高分泌的文獻(xiàn)，從藥物和物理治療兩方面著手，就祛痰藥物的種類、新型藥物的開發(fā)及物理治療的新發(fā)展進(jìn)行總結(jié)，旨在為臨床工作者提供參考和借鑒。當(dāng)然，在探究祛痰治療的具體細(xì)節(jié)方面，如在合理劑量及治療期限等方面無疑仍存在一定的不確定性。因此，開發(fā)新型祛痰藥物，探索祛痰藥物的具體給藥方案，以及物理祛痰技術(shù)的規(guī)范化使用等方面，將成為今后研究的前沿和熱點(diǎn)。