陳采玉， 張 文， 孫玉婷， 徐湘茹， 鄔鑫鑫， 屈 瑤， 車金花， 楊紅強(qiáng)， 蒲玉婷， 方邦江

腦梗死是我國(guó)成年人致死和致殘的首位原因[1]。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，我國(guó)40～74歲居民首次腦卒中發(fā)病率平均每年增長(zhǎng)8.3%，據(jù)此推算我國(guó)≥40歲患腦卒中人數(shù)可達(dá)1318萬，每年因腦卒中死亡者多達(dá)196萬人，其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率給國(guó)家、社會(huì)及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。

體外血漿脂蛋白過濾(delipid extracorporeal lipoprotein filter from plasma, DELP)是一種應(yīng)用體外血漿脂類吸附過濾器(JX-DELP-I-200)將患者自體血漿進(jìn)行體外過濾的新型體外血漿凈化技術(shù)，原應(yīng)用于血脂濾過，是將其血漿中的脂質(zhì)成份與過濾器的過濾介質(zhì)產(chǎn)生吸附和過濾的作用，并將過濾后的血漿回輸至患者體內(nèi)。該項(xiàng)技術(shù)于2004年由上海江夏血液技術(shù)有限公司發(fā)明，獲國(guó)家專利(專利號(hào)：201721540035.X)，并通過中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)(注冊(cè)證編號(hào)：國(guó)械注準(zhǔn)20163102315)進(jìn)入全國(guó)臨床應(yīng)用。

近年來，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院應(yīng)用DELP技術(shù)治療急性腦梗死取得良好臨床療效，有關(guān)技術(shù)方法已納入《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》[2]、《中國(guó)急性缺血性腦卒中中西醫(yī)急診診治專家共識(shí)》[3]、《中國(guó)急性缺血性腦卒中急診診治專家共識(shí)》[4]。目前該項(xiàng)技術(shù)已得到全國(guó)公認(rèn)及推廣應(yīng)用，現(xiàn)結(jié)合臨床實(shí)踐，對(duì)DELP應(yīng)用于腦梗死治療進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床治療腦梗死提供參考和借鑒。

1 DELP治療腦梗死的臨床效用

1.1DELP改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)是評(píng)判腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度的重要指標(biāo)，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)客觀，可操作性強(qiáng)，已在臨床廣泛應(yīng)用。DELP技術(shù)能有效清除血漿內(nèi)毒素，減少其對(duì)缺血腦神經(jīng)細(xì)胞的影響，起到保護(hù)受損腦神經(jīng)、改善神經(jīng)功能缺損的作用。蘇有瓊等[5]回顧性分析2例在基礎(chǔ)治療以外接受DELP治療的急性腦梗死患者，兩者NIHSS評(píng)分分別較治療前明顯下降57%及47%。Cui等[6]回顧性研究252例靜脈溶栓后24 h內(nèi)無改善的急性腦梗死患者，其中63例患者接受DELP治療后其NIHSS評(píng)分較治療前明顯降低。王齊等[7]將急性大腦中動(dòng)脈梗死患者在對(duì)照組基礎(chǔ)治療上行DELP治療，其神經(jīng)功能受損評(píng)分由(23.15±2.78)分降為(15.29±3.01)分，明顯低于對(duì)照組。有學(xué)者[8]通過多中心、隨機(jī)、基礎(chǔ)治療平行對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)DELP治療14 d的55例急性腦梗死患者，其NIHSS評(píng)分下降趨勢(shì)明顯優(yōu)于對(duì)照組。郭建等[9]通過隨機(jī)、基礎(chǔ)治療平行對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)DELP治療的急性腦梗死患者其NIHSS評(píng)分較發(fā)病時(shí)降低38%。DELP治療可有效改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損。

1.2DELP降低腦梗死患者血液黏稠度 腦梗死發(fā)生過程中，早期監(jiān)控血脂水平對(duì)于防治腦梗死有十分重要的意義。當(dāng)血脂代謝異常，尤其是血液中的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)增多時(shí)，會(huì)使血液黏稠度増加，導(dǎo)致血管壁發(fā)生病變，出現(xiàn)脂肪條紋，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。當(dāng)不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)繼發(fā)性改變，血栓形成或是斑塊破裂形成栓子等，都極易導(dǎo)致腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。王煒等[10]對(duì)32例高脂血癥患者研究表明，經(jīng)DELP治療，TG較治療前減少29%，TC較治療前下降21%，LDL較治療前降低19%。姜昕[11]對(duì)159例急性腦梗死患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上行DELP治療，結(jié)果表明，經(jīng)DELP治療患者其膽固醇(CHO)、脂蛋白a(LPa)、TG、LDL及血漿黏度、紅細(xì)胞壓積較治療前明顯降低。王為超等[12]研究結(jié)果顯示，JX-DELP對(duì)高脂血癥患者的TC、TG及LDL的清除率分別可達(dá)53.0%、50.1%和48.3%，且不會(huì)破壞血液其他成分。劉明媛等[13]研究表明，經(jīng)DELP治療急性腦梗死患者的血漿黏度、血脂及血液流變學(xué)指標(biāo)等均較治療前明顯下降。DELP治療可有效降低人體的血脂水平及血液黏稠度，改善血管內(nèi)皮功能，降低腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3DELP改善腦梗死患者凝血功能 纖維蛋白原(FIB)是反映人體凝血功能的一個(gè)重要指標(biāo)。當(dāng)FIB含量增高時(shí)，在血漿中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影響血液流動(dòng)，增加血小板聚集性，使微循環(huán)發(fā)生障礙，促使血栓形成，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，同時(shí)更進(jìn)一步減少缺血半暗區(qū)的血流量，加速腦梗死的進(jìn)程。DELP治療能夠很好清除FIB等成分，從而抑制血小板聚集，改善人體高凝狀態(tài)，減少微小血栓形成和脫落；還可降低紅細(xì)胞聚集率，促進(jìn)攜氧能力的提升，提高對(duì)組織的供氧能力，繼而更好促進(jìn)人體微循環(huán)，防止腦梗死的發(fā)生。Cui 等[6]研究表明，DELP治療對(duì)靜脈溶栓后24 h內(nèi)無改善的急性腦梗死患者的FIB有明顯降低的作用。另外，姜昕[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者經(jīng)DELP治療后，其FIB由(3.96±1.33)降至(3.11±1.17)，較治療前明顯降低，可促進(jìn)腦梗死的轉(zhuǎn)歸。經(jīng)DELP治療的急性腦梗死患者，在治療第4天時(shí)血漿FIB由(2.65±0.83)降至(2.02±0.73)，表明DELP治療有降低FIB的作用，有利于腦梗死患者的預(yù)后[13]。DELP治療可有效調(diào)節(jié)人體凝血功能，改善高凝狀態(tài)，防止腦梗死疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 DELP治療腦梗死的機(jī)制

2.1DELP抗氧化作用 當(dāng)血管發(fā)生損害時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，同時(shí)釋放大量的氧自由基，將LDL氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。此時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞識(shí)別出修飾的LDL并將其吞噬成為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，如炎癥因子、促凝因子等，使該部位炎癥風(fēng)險(xiǎn)增加并促進(jìn)血小板的黏附、聚集，最終導(dǎo)致血栓及血管斑塊的形成[14-15]。因此，加強(qiáng)抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于抑制動(dòng)脈粥樣硬化、減少血栓形成幾率、降低腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]表明，經(jīng)DELP治療的局灶性腦缺血兔其ox-LDL水平在7 d時(shí)仍保持(1.21±0.06)，未發(fā)生明顯升高，然而對(duì)照組ox-LDL水平明顯增高至(1.40±0.08)，表明DELP治療能干預(yù)LDL的氧化修飾，減少ox-LDL的產(chǎn)生，抑制ox-LDL所引導(dǎo)的腦組織損傷。DELP治療腦梗死的機(jī)制與其降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗氧化能力密切相關(guān)。

2.2DELP抗炎癥作用 炎癥反應(yīng)貫穿于腦梗死發(fā)生、發(fā)展的全過程，尤其當(dāng)腦缺血損傷后，大量炎性細(xì)胞因子表達(dá)和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，可使局部血管痙攣甚至栓塞，導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步缺血缺氧[17]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可促進(jìn)炎癥介質(zhì)合成，使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，外周炎性細(xì)胞得以通過血-腦屏障，加速炎性細(xì)胞的遷移，加重炎性反應(yīng)的發(fā)生[18]。C-反應(yīng)蛋白(CRP)可與脂蛋白結(jié)合產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，造成血管內(nèi)膜損傷及不穩(wěn)定斑塊的脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化以及腦梗死的發(fā)生[19]。因此，清除炎癥因子、減輕炎癥反應(yīng)，能更好降低斑塊的脫落幾率，改善血栓形成，對(duì)于減少腦梗死的發(fā)生率至關(guān)重要。且有研究[20]發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α和血清同型半胱氨酸(Hcy)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平與急性缺血性腦梗死的病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]表明，經(jīng)DELP治療7 d的局灶性腦缺血兔，其TNF-α水平由(97.16±15.05)下降至(82.37±12.05)，且CRP水平始終明顯低于對(duì)照組。DELP治療腦梗死的機(jī)制與其大量清除炎癥因子、減輕炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。

2.3DELP改善血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮功能異常與動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性卒中等疾病密切相關(guān)[21]。有研究[22]指出，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有擴(kuò)張血管、限制炎癥、減少血小板聚集等作用。當(dāng)血脂成分發(fā)生異常，會(huì)使血液流變學(xué)發(fā)生改變，脂質(zhì)成分促使大量炎性因子釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；同時(shí)泡沫細(xì)胞的形成，將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的進(jìn)一步惡化。一旦內(nèi)皮細(xì)胞受損，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞就會(huì)增生，使得血管管腔進(jìn)一步狹窄，最終導(dǎo)致斑塊破裂和腦梗死的發(fā)生?？梢?，改善血管內(nèi)皮功能對(duì)于調(diào)節(jié)血液流變學(xué)、防止血栓的形成十分重要。大量研究[10-13]表明，DELP治療可清除血漿TG、TC、LPa及LDL水平，阻礙粥樣斑塊的形成，改善血管內(nèi)皮功能，防止腦梗死的發(fā)生與發(fā)展。DELP治療腦梗死機(jī)制與其改善血管內(nèi)皮功能緊密相關(guān)，能夠有效預(yù)防腦血栓栓塞，從而達(dá)到防止腦梗死的目的。

3 小結(jié)與展望

DELP作為一種自體血漿進(jìn)行體外過濾凈化的新技術(shù)，已經(jīng)在臨床救治腦梗死患者中顯示出獨(dú)特療效，可對(duì)腦梗死尤其是急性腦梗死合并有高脂血癥的患者提供多渠道干預(yù)，并改善患者預(yù)后。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者已廣泛開展多中心、隨機(jī)、對(duì)照的相關(guān)臨床研究，并取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。DELP治療可明顯改善神經(jīng)功能缺損、降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)凝血功能、提高患者良好預(yù)后等療效，具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能等多重作用機(jī)制，且具有操作性高、安全可控、療效明顯的優(yōu)點(diǎn)。然而，目前仍然缺乏大樣本、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)研究試驗(yàn)，對(duì)于DELP治療的深層療效機(jī)制等方面仍不明確。因此，可通過大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)深度總結(jié)和挖掘DELP治療腦梗死的臨床效用與作用機(jī)制，構(gòu)建以DELP治療為主的腦梗死非藥物療法，這將會(huì)是未來治療腦梗死技術(shù)的發(fā)展方向。