喬偉，高媛，孫康付，丁佳潔，孫妲男，陳會君，王丹

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

慢性腎衰血管鈣化(chronic renal failure-associated vascular calcification，CRF-associated VC)是腎衰竭患者長期腎功能不全引起的，以血管壁上羥基磷灰石異位沉積為病理特征的心血管并發(fā)癥。目前認(rèn)為，該病發(fā)病機制主要和血管平滑肌細(xì)胞的成骨型或軟骨型分化、鈣化抑制劑缺失、鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)異常等有關(guān)，涉及多個基因、蛋白和多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并且相互影響、錯綜復(fù)雜。研究表明，血管鈣化無論在透析患者還是非透析患者中都普遍存在，已成為除高血壓、糖尿病、血脂異常和炎癥之外，增加慢性腎衰患者全因死亡、心血管事件、住院率和病死率風(fēng)險的另一關(guān)鍵因素。終末期腎病時，加速形成的血管鈣化，是患者重要的致死原因。然而，如此亟須防治的疾病，干預(yù)策略仍以病程晚期的機械治療為主，藥物防治面臨重大挑戰(zhàn)[1-6]。

血管鈣化屬中醫(yī)“脈痹”“血痹”范疇。中醫(yī)藥防治本病尚處于探索階段。有研究發(fā)現(xiàn)，補腎溫陽、活血通絡(luò)類中藥單體或復(fù)方制劑可改善慢性腎衰血管鈣化的相關(guān)指標(biāo)，但由于樣本量小，不能反映普遍療效，遠(yuǎn)期預(yù)后和不良事件等仍需大樣本試驗跟蹤證實[7-11]。尤為重要的是，關(guān)于其病機演變，鮮有明確論述。筆者認(rèn)為，當(dāng)務(wù)之急需先辨明病機，方可有的放矢、因機立法、隨證施治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治本病的作用。故筆者根據(jù)前人經(jīng)驗，探討慢性腎衰血管鈣化“虛、毒、瘀”的病因病機，以期為中醫(yī)藥防治本病提供思路。

1 “虛、毒、瘀”病機闡述

中醫(yī)辨治慢性腎衰血管鈣化的相關(guān)論述與經(jīng)驗由來已久、底蘊深厚。針對本病的基礎(chǔ)病慢性腎衰，當(dāng)代諸多腎病名家早已積累了大量的臨證經(jīng)驗，形成了內(nèi)涵豐富的理論體系。并且，隨著中醫(yī)藥治療心血管疾病療效日益提高，對于血管鈣化病機的認(rèn)識已經(jīng)有了肯定的理論基礎(chǔ)和確切的實踐依據(jù)。

1.1 慢性腎衰，因“虛”而始慢性腎衰是本虛標(biāo)實之證，“虛”是本病病機演變的源頭所在。方藥中認(rèn)為[12]，慢性腎衰從臟腑辨證，以脾腎同病者為多見。從虛實來看，虛者，不外乎陽虛、氣虛、陰虛、血虛和氣血陰陽俱虛；實者，以夾濕、夾瘀、夾熱、夾風(fēng)為多見，都是在脾腎、氣血、陰陽虛損的基礎(chǔ)上，因虛生邪而產(chǎn)生。張琪認(rèn)為，慢性腎衰病機總屬本虛標(biāo)實、虛實錯雜，標(biāo)實以濕濁、瘀血多見，本虛則以脾、腎二臟為主，并且在整個發(fā)病和病機演變過程中，脾腎虧虛都貫穿始末，是腎衰患者濕濁、瘀血等產(chǎn)物形成的病理基礎(chǔ)[13]。時振聲[14]認(rèn)為，脾腎不足是慢性腎衰的根本病機，并且以腎虛為主。素因腎元虧虛、氣化無力，導(dǎo)致濕濁水飲潴留體內(nèi)，久則化為“溺毒”入血，損及周身，出現(xiàn)一系列毒邪彌漫、氣機逆亂之證?？梢姡阅I衰的病機總以脾腎虧虛為根本，以病勢遷延不愈形成的水濕、濁毒、瘀血為標(biāo)實，虛實夾雜，損傷血脈，侵犯周身。慢性腎衰，因“虛”而始，血管鈣化則是在此病機基礎(chǔ)上變生而來。

1.2 血管鈣化，“毒瘀”所致陳可冀院士及其團隊經(jīng)長期大量的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，心血管疾病總屬中醫(yī)各類血瘀證候，與多種病因引起的痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物形成直接相關(guān)。血管鈣化作為慢性腎衰的心血管并發(fā)癥，同樣具有血瘀證的證候特點，瘀血內(nèi)阻是其癥結(jié)所在。并且，陳可冀院士團隊后續(xù)研究又提出急性心血管事件的“瘀毒致病”理論，這與慢性腎衰患者久病之后的病機特點如出一轍，也恰恰符合慢性腎衰血管鈣化的病機演變和患者晚期心血管事件的轉(zhuǎn)歸原因[15-16]。尚德俊認(rèn)為，瘀血是貫穿血管病始終的致病因素和病理產(chǎn)物，與西醫(yī)學(xué)中各種因素導(dǎo)致的血液循環(huán)障礙密切相關(guān)[17]。陳柏楠認(rèn)為，血管病病久不瘥，易內(nèi)生毒邪，形成“瘀毒”[18]，這與陳院士團隊提出的“瘀毒致病”理論不謀而合?？梢姟岸尽焙汀梆觥痹诼阅I衰血管鈣化的病機中不可或缺、尤為關(guān)鍵。

血管鈣化病位在血脈，受心所主，與心之功能失司和血脈受損直接相關(guān)。所以，心與血脈功能虛損亦是“虛”的重要內(nèi)容?？偠灾?，慢性腎衰血管鈣化的病機總屬“虛”“毒”“瘀”三個方面，三者之間相互影響，盤根錯節(jié)、共同致病。

2 “虛、毒、瘀”病機演變

2.1 “虛“為之本

2.1.1 腎精不足，血瘀毒伏慢性腎衰患者久病耗損腎體，導(dǎo)致腎精衰少?！鹅`樞·本神》言：“腎藏精?！蹦I中之精乃一身元陰元陽的根本，能濡養(yǎng)周身臟腑，為一切生命活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)。《素問·陰陽應(yīng)象大論》言“精化為氣”，若腎精虧虛，其一化陽不足。五臟陽氣皆賴腎以發(fā)，元陽不足則周身氣化無力，因血行脈中，依賴于陽氣鼓舞脈道并推動血運，是謂氣為血之帥，氣不行則不能溫運血脈，導(dǎo)致血行不暢，形成瘀血，阻于脈中。其二腎虛精少，化陰不足，則營血生化乏源，血脈失于充養(yǎng)，易于滯澀，亦會導(dǎo)致瘀血形成。

血管鈣化是血管平滑肌細(xì)胞的成骨型或軟骨型分化而來，這一病理過程受腎臟催化分泌的25羥維生素D調(diào)控，與鈣磷代謝紊亂相關(guān)。孫龍等[19]認(rèn)為，這與《諸病源候論》中所言“腎主骨而生髓”的功能失司相對應(yīng)。而且，既往被認(rèn)為是被動退化的血管鈣化亦發(fā)生在正常衰老人群中，這種生理性的血管鈣化是機體衰老、腎精衰少、氣化不足、諸臟腑功能下降、瘀血自生的自然進程，是老年人生理性心腦血管疾病的腎虛血瘀之證[20]。且腎衰患者長期腎功能不全，腎主水的功能受損，津液代謝障礙、水鈉潴留，其內(nèi)含的毒性產(chǎn)物蓄積機體，使痰飲水濕等實邪蘊結(jié)不解、化生濁毒，浸漬周身血脈，與瘀血共同導(dǎo)致血管鈣化的形成。可見，慢性腎衰患者腎精衰少是血瘀毒伏、并發(fā)血管鈣化的基礎(chǔ)病機。

2.1.2 脾虛無力，瘀毒內(nèi)生《素問·玉機真臟論》中指出：“脾為孤臟，中央土以灌四傍”。慢性腎衰患者脾土不足，一者不能運化水谷精微，則氣血生化乏源，不能濡養(yǎng)諸臟，導(dǎo)致宗氣不足、營虛血少，脈道不充，久病則因虛致瘀；若不能運化水濕，則津液轉(zhuǎn)輸與代謝障礙，水濕內(nèi)留、聚生痰飲、阻滯氣機，導(dǎo)致血行艱澀不暢，停而成瘀。二者，因脾主統(tǒng)血，若脾氣不足，則統(tǒng)血無力。《陰證略例·仲景陰證論例》中言：“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉(zhuǎn)，胃中為濁，營衛(wèi)不通，血凝不流”?？梢娖馓澨搫t統(tǒng)攝無權(quán)，導(dǎo)致脈中營血凝滯不行、蘊里不散，發(fā)為血瘀。三者，腎中之精有賴于后天脾土的充養(yǎng)，脾土化生不足則導(dǎo)致腎精虧虛、化氣無力，不能滋養(yǎng)五臟，日久因虛生瘀、因虛生毒，損傷血脈。

參與血管鈣化形成的各種蛋白、活性肽均屬于精微物質(zhì)范疇，皆依賴于脾的健運才能維持正常的生理機制。若脾失健運，各信號分子調(diào)控失常，有毒物質(zhì)蓄積體內(nèi)，則易內(nèi)生“毒”邪，損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致血管鈣化，這正是高血糖、血脂異常和炎癥等日久形成的“糖毒”“脂毒”等濁毒致病的重要機制。可見，脾虛無力亦可促使“瘀”“毒”內(nèi)生，導(dǎo)致血管鈣化的形成。

2.1.3 心之氣血陰陽不足，血脈瘀滯血管鈣化乃血脈受病?！端貑枴ゐ粽摗费裕骸靶闹魃碇}”，說明本病是在腎衰的病機基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了心之氣血陰陽不足，導(dǎo)致心之功能失調(diào)、血脈失其所主，發(fā)為血管鈣化。盡管不同患者心之氣血陰陽不足的偏重不盡相同，但總體皆影響心主血脈的功能，包括心主血和心主脈兩個方面。

《外臺秘要》言：“心主血，血行之身，通遍經(jīng)絡(luò)，循環(huán)臟腑”?？梢姡闹餮且揽啃闹枤鉁仂阃苿訝I血運行于脈道，從而循行至臟腑周身。若心之陽氣不足，則無力鼓動脈中營血，出現(xiàn)氣血瘀滯，從而使羈留血液之中的代謝廢物化生濁毒，導(dǎo)致瘀毒內(nèi)阻?！鹅`樞·決氣》中指出：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。說明心主血亦包括化赤生血的功能，這主要依賴心之陰血的滋養(yǎng)和心之陽氣的溫化，若心之氣血陰陽任一方面虛少，都會導(dǎo)致心生血功能減退，血液生成減少，脈道失于濡養(yǎng)，血脈虛損、久而生瘀。正如《儒醫(yī)心鏡》所言：“心主血，心受病則血不流”。

《脾胃論》言：“心主脈，脈者血之府也”。血歸于府，滋養(yǎng)脈氣，并仰賴于脈氣，當(dāng)心之氣血陰陽偏衰、血脈虛損，血府運行氣血無力，即是心主脈的功能受損。王麗丹等[21]認(rèn)為，心血管系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制屬于心主血脈功能范疇，若心主血脈功能失司，各基因、蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等異常表達，則導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞異常分化，羥基磷灰石異位沉積，發(fā)生血管鈣化。更為重要的是，慢性腎衰患者腎精不足、水不濟火，脾氣虧虛、子病及母，均會使心之氣血陰陽不足，導(dǎo)致心主血脈失職，血脈虛損，血府不運、血氣不利，毒瘀留滯，形成血管鈣化?？梢娦闹畾庋庩柌蛔闶锹阅I衰血管鈣化“虛、毒、瘀”病機轉(zhuǎn)承之樞紐。

2.1.4 血脈虛損，毒瘀內(nèi)阻血脈虛損是血管鈣化的基本病理狀態(tài)。其不僅受心之氣血陰陽不足的影響，更是由慢性腎衰患者的多種內(nèi)生實邪協(xié)同所致。慢性腎衰以腎功能喪失為主要表現(xiàn)。腎封藏失職、主水失司，導(dǎo)致氣化無權(quán)，水液代謝失常，停聚體內(nèi)，化濕生熱，釀生水飲痰濁、瘀血、濁毒等實邪，浸淫不化，皆可導(dǎo)致血脈虛損。如水飲之邪為患，因“津血同源”，津液與血液均來自水谷精微，二者生理狀態(tài)下相互資生，病理狀態(tài)下相互轉(zhuǎn)化。水飲之邪不斷滲入脈中，其黏滯之性使脈內(nèi)氣血運行受阻，損傷血脈，即所謂“水不利則病血”。濕熱、痰濁、瘀毒等實邪亦是如此，其均可郁滯氣機、內(nèi)侵營分，導(dǎo)致血脈虛損。正如《醫(yī)碥》中言：“氣水血三者，病常相因，有先病氣滯而后血結(jié)者，有病血結(jié)而后氣滯者，有先病水腫而血隨敗者，有先病血結(jié)而水隨蓄者”。前言脾腎虧虛和心之氣血陰陽不足均可導(dǎo)致濁毒瘀血的產(chǎn)生，可見毒瘀內(nèi)阻乃是導(dǎo)致血脈虛損的關(guān)鍵病因，而血脈虛損亦是加重毒瘀內(nèi)阻的直接病理狀態(tài)，二者如環(huán)無端、互為因果，加速形成血管鈣化。

2.2 “毒“為之初《金匱要略心典》言：“毒，邪氣蘊蓄不解之謂”。慢性腎衰血管鈣化患者臟腑功能逐漸衰敗，氣化障礙，不能分清泌濁，穢濁之邪無法排出體外，內(nèi)留不化，則漸變成“毒”，渾而不清、黏膩重濁?；颊唧w內(nèi)痰毒、濕毒、糖毒、脂毒、藥毒、溺毒等皆屬于此?！抖咀C論》將“毒”的病變特征歸納為：傳遞迅速、易于惡化、兼火兼熱、夾瘀夾痰、入經(jīng)入絡(luò)、傷陰傷陽。故而毒邪致病，變證叢生，纏綿難愈。且因血行脈中、氣行脈外，濁毒致病，先侵襲在外的經(jīng)氣，然后才內(nèi)犯營血。正如《臨證指南醫(yī)案·積聚》所言：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”。

2.2.1 初為濁毒內(nèi)生，氣結(jié)在經(jīng)慢性腎衰初期，濁毒內(nèi)生主要由脾腎虧虛所致，且虛損不甚，尚存溫運氣化之力，濁毒羈留不多、內(nèi)陷不深，尚在氣分，以阻礙經(jīng)脈之中臟腑元氣的流注和郁滯周身氣機為主。此時，雖濁毒未入血分，但整體濁毒內(nèi)聚、氣機不利的病理狀態(tài)會促進水濕、痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物的形成，加重臟腑衰敗和血脈虛損，為產(chǎn)生血管鈣化做了鋪墊。

2.2.2 久則毒陷營分，血傷入絡(luò)隨著病程進展，濁毒蓄積，蘊結(jié)不化，入擾血室。濁毒內(nèi)陷入血，首先與營血搏結(jié)，損傷局部脈道，然后隨血脈運達全身，壅塞三焦氣血，從而內(nèi)蝕臟腑骨骼、外越肌腠，彌漫周身經(jīng)絡(luò)血脈。此時臟腑機能衰憊不堪，氣化溫運產(chǎn)生嚴(yán)重障礙，濁毒損傷脈絡(luò)，加重血瘀，毒瘀膠結(jié)，共同導(dǎo)致血管鈣化的形成。

2.3 “瘀“為之末“瘀”是血管鈣化的終末病理形式，不獨指瘀血，指的是血管中血氣不通的狀態(tài)?！夺t(yī)林改錯》中言：“血府血瘀，血管血必瘀”。在慢性腎衰血管鈣化病機演變過程中，無論虛實，都會影響到氣血運行，發(fā)生瘀滯，或在脈中，或在脈外，均會導(dǎo)致終末病理產(chǎn)物——瘀血、濁毒的形成。而瘀血、濁毒則與血脈虛損共同構(gòu)成“瘀”的病理狀態(tài)，即血管鈣化產(chǎn)生的核心病機。

2.3.1 毒瘀膠結(jié)“毒”是“瘀”形成的關(guān)鍵病理因素，又與其膠結(jié)不解，加重“瘀”的病理狀態(tài)。濁毒漸生，浸淫機體，必會壅塞氣血，且其兼火兼熱、夾濕夾痰，黏滯、峻烈之性會使氣血不通之“瘀”根深蒂固、難以解除?！梆觥钡男纬杀厝粶瓪鈾C，氣化不利又是濁毒形成的關(guān)鍵病機，所以會加速“毒”的形成?？梢姸攫龆呦嗷プ躺?、膠結(jié)難分，共同構(gòu)成血管鈣化的中醫(yī)學(xué)病理基礎(chǔ)。

2.3.2 虛瘀互損濁毒、瘀血搏結(jié)于血府，首先導(dǎo)致血脈虛損，最終形成“瘀”，發(fā)生血管鈣化。整體而言，“瘀”消耗血府內(nèi)精微物質(zhì)，引起氣血不榮，毒瘀隨經(jīng)脈運行至諸臟腑，戕害五臟六腑，加重衰敗。毒瘀損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致腎氣化無權(quán)，加速毒瘀的形成；若毒瘀侵犯心脈，則心之氣血陰陽嚴(yán)重受損，容易發(fā)生急性心血管事件，是晚期慢性腎衰患者血管鈣化主要的致死因素?？梢姸攫瞿z結(jié)、氣血不通會加重機體虛損，機體虛損又會加速毒瘀蘊結(jié)、氣機郁滯，循環(huán)往復(fù)、纏綿遷延，形成虛瘀互損的困局，正是血管鈣化難治之根結(jié)所在。

3 討論

慢性腎衰血管鈣化多重因素協(xié)同調(diào)控的發(fā)病機制和羥基磷灰石高度不可溶的病理特性，決定了生物醫(yī)學(xué)靶向干預(yù)注定任重道遠(yuǎn)。尋找有效策略防治本病，一直是科研和臨床工作的重心[4]。中醫(yī)藥防治慢性腎衰血管鈣化可直接從宏觀出發(fā)，發(fā)揮治未病思想的獨特優(yōu)勢，審證求機，遣方施治。筆者根據(jù)慢性腎衰因“虛”而始，血管鈣化“毒瘀”所致的理論基礎(chǔ)，提出慢性腎衰血管鈣化“虛、毒、瘀”病機演變規(guī)律，認(rèn)為“虛”為本，“毒”為初，“瘀”為末，因虛生毒、因虛致瘀、毒瘀膠結(jié)、虛瘀互損，三者之間錯綜復(fù)雜，共同致病。因此，防治策略應(yīng)針對其“虛、毒、瘀”病機演變，以治未病理論為指導(dǎo)，分期分型，綜合運用補脾益腎、溫養(yǎng)心脈、解毒通絡(luò)、活血化瘀等法，以求阻止或延緩慢性腎衰患者血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。