劉昊銘 于蘇國(guó)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，濱州 256603

近十幾年來(lái)，代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率快速增加，是全球范圍內(nèi)慢性肝病的重要原因，也是肝移植的重要原因。根據(jù)估算，全球有1∕4的人口患有MAFLD［1］。大約1∕3的MAFLD進(jìn)展為代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），20%的MASH患者將進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌［2-3］。MAFLD的患病率與2型糖尿?。═2DM）密切相關(guān)，全球T2DM患者中MAFLD平均患病率為55.5%［4-5］。由于MAFLD受胰島素抵抗程度的影響，運(yùn)動(dòng)、減肥和調(diào)整飲食習(xí)慣等管理方案都可能導(dǎo)致胰島素敏感性增加，從而防止疾病的發(fā)展。但僅僅依靠生活方式的干預(yù)效果往往在實(shí)際應(yīng)用中十分有限，因此更多學(xué)者將研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向利用藥物來(lái)治療T2DM合并MAFLD。從2009年首次獲得許可開(kāi)始，利拉魯肽被廣泛用來(lái)對(duì)肥胖T2DM患者進(jìn)行血糖控制。然而，鑒于其中樞食欲抑制、胃排空時(shí)間延遲和劑量依賴性體重減輕誘導(dǎo)的額外特性，以及代謝綜合征與MASH之間有強(qiáng)關(guān)聯(lián)的現(xiàn)有證據(jù)，利拉魯肽有望成為治療T2DM合并MAFLD患者的新型選擇［6-8］。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，它不僅可以發(fā)揮改善血脂代謝、降低體質(zhì)量指數(shù)、改善胰島素抵抗等作用，還被發(fā)現(xiàn)擁有降低轉(zhuǎn)氨酶、減少肝臟脂肪堆積，顯著降低肝纖維化程度等諸多獨(dú)特療效［9-11］。現(xiàn)就利拉魯肽在T2DM合并MAFLD治療中的作用和最新研究成果進(jìn)行綜述。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑——利拉魯肽

GLP1激動(dòng)劑可增加胰島β細(xì)胞分泌及釋放胰島素，同時(shí)有效地抑制胰高血糖素釋放，以此來(lái)維持體內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。此外，關(guān)于GLP-1的各項(xiàng)研究表明，GLP-1還擁有更多其他方面的獲益待于深究，如它能夠減少胰島素抵抗，增加血管保護(hù)作用，抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)，改善肝臟纖維化，調(diào)節(jié)腸道菌群，減少內(nèi)臟脂肪蓄積等。而這些效應(yīng)對(duì)于糖尿病合并MAFLD患者的治療及預(yù)后都有不可小覷的作用。

利拉魯肽是MAFLD中研究最廣泛的GLP-1。有研究證明利拉魯肽可以減少脂肪堆積、逆轉(zhuǎn)MASH以及減緩肝臟的纖維化進(jìn)程。在英國(guó)的一項(xiàng)為期42周的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，52名患者被隨機(jī)平均分配至接受利拉魯肽與安慰劑治療的兩組，在完成利拉魯肽治療后的23例患者肝活檢中，有9例（39%）出現(xiàn)明顯的肝炎消退，對(duì)比安慰劑組的22例患者中出現(xiàn)2例（9%）。此外，利拉魯肽組患者中有2例（9%）和安慰劑組患者中有8例（36%）出現(xiàn)纖維化進(jìn)展［11］。得出結(jié)論：利拉魯肽具有明確的體重減輕、明顯的MASH消退療效，且無(wú)纖維化惡化。

利拉魯肽治療T2DM合并MAFLD

1、改善肝胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM和MAFLD的共同病理生理學(xué)機(jī)制［6，12］。肝臟是胰島素作用最重要的部位，在胰島素抵抗的背景下，胰島素不能有效地抑制脂肪組織中的脂解，從而提高了肝臟脂肪酸供應(yīng)，被用來(lái)增加甘油三酯的合成。此外，由于胰島素抑制肝葡萄糖和極低密度脂蛋白產(chǎn)生的能力受損，使空腹血糖升高，肝臟產(chǎn)生過(guò)度富含甘油三酯的極低密度脂蛋白，進(jìn)一步加劇了肝臟中的脂肪堆積［13］。經(jīng)研究，肝胰島素抵抗的存在與MAFLD的標(biāo)志物呈獨(dú)立相關(guān)性［14］。

有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽可以通過(guò)上調(diào)肝腺苷酸環(huán)化酶3（AC3）活性來(lái)改善肝胰島素抵抗［15］。在應(yīng)用利拉魯肽干預(yù)后，觀察到肥胖和糖尿病小鼠的體質(zhì)量和胰島素抵抗指數(shù)較前下降，而肝臟AC3 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平顯著上調(diào)。該實(shí)驗(yàn)表明AC3基因的表達(dá)與肝臟體質(zhì)量、胰島素抵抗指數(shù)和肝臟脂肪沉積面積存在有顯著的負(fù)相關(guān)性。

最近，俄羅斯的另一項(xiàng)最新的實(shí)驗(yàn)，更進(jìn)一步向我們顯示了利拉魯肽通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶的胰島素增敏作用，以3T3-L1（小鼠胚胎成纖維細(xì)胞）預(yù)脂肪細(xì)胞培養(yǎng)物為模型，將其暴露于含有利拉魯肽的聯(lián)合溶液中，通過(guò)評(píng)估相關(guān)信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化動(dòng)力學(xué)和利用免疫印跡測(cè)量主要胰島素信號(hào)傳導(dǎo)成分評(píng)估胰島素敏感性［16］。結(jié)果表明，利拉魯肽能夠調(diào)節(jié)成熟脂肪細(xì)胞中原有絲分裂Erk和促炎JNK激酶的腺苷酸環(huán)化酶依賴性表達(dá)。通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶驅(qū)動(dòng)機(jī)制，增強(qiáng)參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的許多組分以及胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)的潛力。此外，伴隨著腺苷酸環(huán)化酶的參與，利拉魯肽刺激了胰島素依賴性葡萄糖攝取。

2、調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性

在代謝綜合征和T2DM患者中，使用利拉魯肽進(jìn)行治療可以延緩肝脂肪變性及小葉壞死性炎癥伴纖維化或肝硬化等。最近的數(shù)據(jù)表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是脂肪肝進(jìn)展為更具侵襲性病變的主要參與者，給與利拉魯肽治療后可以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中的功能失調(diào)，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞免受脂肪酸相關(guān)的損害，并通過(guò)增強(qiáng)肝臟中的脂自噬來(lái)減少脂肪酸積累和逆轉(zhuǎn)脂肪變性［17］。這些發(fā)現(xiàn)為利拉魯肽在阻止MAFLD患者潛在脂肪變性引起的更具侵襲性病變的進(jìn)展方面提供了新的作用。

一項(xiàng)由Okhi T［18］等人參與的早期試驗(yàn)中，將82名日本T2DM和MAFLD患者隨機(jī)分為3個(gè)治療組（利拉魯肽、西他列汀和吡格列酮），隨后進(jìn)行小型非對(duì)照研究，結(jié)果觀察到治療組都有不同程度的體重和血漿轉(zhuǎn)氨酶減少，其中利拉魯肽治療組始終造成體重減輕（從2.2%到6.4%），且與較低的肝臟脂肪含量相關(guān)（從19%到32%）。在最近的另一項(xiàng)為期8個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者通過(guò)將T2DM合并MAFLD大鼠隨機(jī)分為3組：模型對(duì)照組、低劑量利拉魯肽組和高劑量利拉魯肽組。經(jīng)過(guò)利拉魯肽干預(yù)后的實(shí)驗(yàn)組，可以觀察到細(xì)胞內(nèi)脂滴液泡減少，肝細(xì)胞再次整齊排列，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達(dá)量上升，但胰島素誘導(dǎo)基因1（Insig-1）下降。結(jié)果表明利拉魯肽可能是通過(guò)降低肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫和增加Insig-1的表達(dá)從而對(duì)T2DM合并MAFLD大鼠發(fā)揮治療效應(yīng)。而且，利拉魯肽在不同劑量的干預(yù)存在差異，隨著劑量的增加，其作用也會(huì)更加顯著［19］。

我們得出結(jié)論，利拉魯肽可以通過(guò)多種機(jī)制降低肝臟中的脂質(zhì)積累，其中包括減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強(qiáng)肝臟中的脂自噬，降低肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫、增加Insig-1的表達(dá)等，以保護(hù)肝細(xì)胞和逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，大大改善了MAFLD的預(yù)后。

3、抑制炎性反應(yīng)

眾所周知，MASH的產(chǎn)生是多種不同因素綜合作用的結(jié)果。當(dāng)脂肪酶活性受到抑制時(shí)，脂肪組織中的大量游離脂肪酸通過(guò)門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞中，無(wú)毒脂肪酸的過(guò)度積累會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激并增加肝細(xì)胞中脂質(zhì)自由基的水平，反應(yīng)性自由基的過(guò)度產(chǎn)生會(huì)造成脂質(zhì)過(guò)氧化并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而抑制抗氧化機(jī)制，并釋放不同的促炎細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8、Fas配體和趨化因子。因此，有效抑制肝細(xì)胞中的氧化應(yīng)激和炎癥對(duì)于改善MASH具有重要意義。

利拉魯肽可以通過(guò)降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT水平來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，從而降低肝內(nèi)炎性反應(yīng)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道［20］，利拉魯肽可以通過(guò)下調(diào)TGF-β、膠原I型α1基因、膠原I型α2基因、膠原Ⅲ型α1基因和肝星狀細(xì)胞活化基因的表達(dá)，造成肝酶濃度下降及肝臟氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和脂肪變性的改善。此外，還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利拉魯肽后基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1、基質(zhì)金屬蛋白酶13和炎癥∕免疫標(biāo)志物減少，從而明確了其顯著的MASH消退作用。

細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）能聯(lián)合固有免疫中的促炎因子腫瘤抑制因子α（TNFα），增強(qiáng)肝臟的脂肪變性并造成肝細(xì)胞炎癥。其表達(dá)異常，會(huì)引起高促炎因子脂血癥及炎癥加重，進(jìn)而參與MAFLD形成。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，將小鼠隨機(jī)分為普食組、高脂組、治療組（高脂加利拉魯肽治療），對(duì)比普食組，高脂飲食組小鼠的TNFα和TGFβ1水平顯著升高，肝脂肪變性和炎癥活動(dòng)明顯。而在治療組中，經(jīng)利拉魯肽腹腔注射治療后，小鼠的TNFα和TGFβ1水平及其他肝臟損傷指標(biāo)均較高脂組有所恢復(fù)，炎癥指標(biāo)逐漸下降趨向于普食組水平。結(jié)果顯示，利拉魯肽可以降低TNFα和TGFβ1水平，從而調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變［21］。

4、改善肝纖維化

近年來(lái)，內(nèi)分泌學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)實(shí)施最近關(guān)于MAFLD的共識(shí)聲明，這些聲明要求篩查和治療臨床上顯著的纖維化以預(yù)防肝硬化，尤其是在高危人群（即肥胖、糖尿病初期或T2DM患者）中。最新的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，利拉魯肽在體內(nèi)和體外均具有抗MAFLD作用，這是由絲裂原激活蛋白激酶途徑介導(dǎo)，通過(guò)調(diào)節(jié)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體∕煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2信號(hào)以降低活性氧水平和炎癥因子的水平，從而抑制細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。不僅如此，該研究者還證實(shí)它降低了小鼠肝星狀細(xì)胞株肝星形細(xì)胞的增值、活化和膠原α1、膠原α2、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)［22］。已知，肝星狀細(xì)胞可以誘發(fā)肝內(nèi)纖維化生成及肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽治療肝纖維化的改善可能部分是通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞增殖和活化來(lái)發(fā)揮作用。

小 結(jié)

綜上所述，利拉魯肽作為一種新型的T2DM治療藥物，對(duì)于合并MAFLD的患者仍能夠發(fā)揮良好的、多方面的治療效力，目前已經(jīng)證實(shí)利拉魯肽可以通過(guò)改善肝胰島素抵抗、逆轉(zhuǎn)肝脂肪變、抑制炎性反應(yīng)、改善纖維化等作用機(jī)制來(lái)改善血糖、血脂水平及肝功能，保護(hù)肝細(xì)胞，減輕肝臟炎癥和纖維化，具有很好的臨床應(yīng)用前景。未來(lái)，在MAFLD藥理學(xué)管理中，利拉魯肽有希望成為合并有糖尿病時(shí)更好的選擇，此外，目前可能還有一些機(jī)制尚未明確，需要更多的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。