劉柯，石瑾，丁軍穎

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院/北京市中醫(yī)藥研究所/中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100010；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010

由于我國(guó)部分地區(qū)抗生素使用尚不規(guī)范，使抗生素對(duì)耐藥菌療效乏力的同時(shí)反倒成為其耐藥進(jìn)化的動(dòng)力，致使多耐藥、泛耐藥菌頻現(xiàn)，甚至出現(xiàn)極度耐藥的“超級(jí)細(xì)菌”[1]。臨床上，耐藥菌感染常因抗生素治療無效而進(jìn)展至重癥，甚至死亡[2]。因此，迫切需要開發(fā)不易引起細(xì)菌耐藥的非抗生素新藥。近年來，中草藥以其能延緩細(xì)菌耐藥出現(xiàn)時(shí)間，甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥的特性而備受關(guān)注[3]。白藜蘆醇在植物體內(nèi)以虎杖苷的形式存在，也是中藥虎杖的核心活性成分。白藜蘆醇對(duì)革蘭氏陰性及陽(yáng)性菌[4-8]、病毒[9-10]、真菌[11]及衣原體[12]等抑制作用明確，尤其可通過干擾細(xì)菌生物膜的形成、抑制藥物外排泵的功能、增加細(xì)胞的通透性及修飾藥物作用的靶點(diǎn)等參與細(xì)菌耐藥的調(diào)控。此外，白藜蘆醇還可作為抗菌增效劑增加細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，提高抗生素的療效。本文將對(duì)白藜蘆醇調(diào)控細(xì)菌耐藥性的相關(guān)機(jī)制予以綜述，以期為抗感染中醫(yī)藥的研發(fā)、耐藥菌感染的診治提供新思路。

1 細(xì)菌感染的治療困境——耐藥

近年來，我國(guó)耐藥菌的檢出率逐年攀升。相關(guān)細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)表明，金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素G的耐藥率高達(dá)93%，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林耐藥率也高達(dá)88%，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢曲松、頭孢他啶耐藥率在70%以上[13]。最新的全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌、碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌及泛耐藥甚至全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭氏陰性菌的檢出率仍處于較高水平[14]?？梢姡?xì)菌耐藥目前已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)界亟待解決的重大科學(xué)問題。

面對(duì)防治細(xì)菌耐藥的困境，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以回復(fù)突變?yōu)橹饕碚撘罁?jù)，通過不斷升級(jí)抗生素提高療效，但結(jié)果并不十分理想：因新型抗生素研發(fā)多滯后于耐藥菌的出現(xiàn)，存在誘發(fā)新耐藥菌株的風(fēng)險(xiǎn)。幾乎每種新型抗生素問世不久，針對(duì)該抗生素的耐藥菌就會(huì)隨即出現(xiàn)，以致抗生素使用期限越來越短。尤為重要的是，抗生素用量增加也是細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)和對(duì)抗生素選擇壓力升級(jí)的主要原因，即耐藥菌產(chǎn)生的根源就是抗生素[15]。研發(fā)不易耐藥的非抗生素新藥迫在眉睫，而中藥因不易引起細(xì)菌耐藥的特性而備受關(guān)注。

2 白藜蘆醇抑菌作用明確，抑菌譜廣泛

白藜蘆醇具備中藥不易引起耐藥的共同特性，且來源豐富。在虎杖地下根及根莖中含量很高，也廣泛存在于藜蘆、何首烏及花生、葡萄等其他植物中。自然界中，當(dāng)植物遭遇病原侵害時(shí)，白藜蘆醇會(huì)應(yīng)激性合成增加而抵御病原，故有“植物抗菌素”之稱[16]。白藜蘆醇主要以虎杖苷的形式存在于虎杖根莖中。虎杖苷是白藜蘆醇的糖苷形式，在糖苷酶作用下可轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇。二者具有相似的抑菌作用，包括抗炎、抗病毒、抗菌和抗氧化等。將虎杖根莖中的虎杖苷高效轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇，是目前獲取白藜蘆醇的主要方法[17]。

白藜蘆醇對(duì)革蘭氏陰性及陽(yáng)性菌均有明確的抑制和殺滅作用。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過減少角膜上皮細(xì)胞受體蛋白TLR2的含量，使金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)促炎因子表達(dá)和分泌減少[4]。研究亦表明，白藜蘆醇可干擾腸球菌細(xì)胞壁的合成，從而使菌體扭曲變形，致使腸球菌裂解死亡[5]。另外，也可通過下調(diào)主導(dǎo)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白ftsZ的表達(dá)，使大腸桿菌處于生長(zhǎng)抑制狀態(tài)[6]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇以濃度依賴性的方式顯著抑制霍亂弧菌[7]和銅綠假單胞菌[8]生物膜的形成，降低細(xì)菌的耐藥性。

白藜蘆醇對(duì)病毒、真菌及衣原體亦有抑制效果。白藜蘆醇通過調(diào)控核糖體功能，阻斷病毒蛋白的翻譯，從而抑制流感病毒和呼吸道合胞病毒復(fù)制，顯示出對(duì)流感病毒、呼吸道合胞病毒的顯著抗病毒活性[9]。值得一提的是，與洛匹那韋/利托那韋相比，白藜蘆醇還能更有效地阻礙新型冠狀病毒的復(fù)制[10]。另外，白藜蘆醇還可提高白色念珠菌的活性氧水平，致使線粒體損傷，從而誘導(dǎo)白色念珠菌的細(xì)胞凋亡[11]。而且白藜蘆醇可通過降低肺炎衣原體感染細(xì)胞中IL-17和IL-23的產(chǎn)生，對(duì)衣原體顯示出明確的生長(zhǎng)抑制作用[12]。總之，白藜蘆醇抑菌作用明確，且對(duì)微生物的抑制范圍廣泛，深層機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

3 白藜蘆醇調(diào)控細(xì)菌耐藥性的可能機(jī)制

3.1 干擾生物膜形成生物膜作為抗菌藥物向菌體內(nèi)滲透的天然屏障，可阻礙抗生素向菌體內(nèi)的擴(kuò)散，降低菌體內(nèi)抗菌藥物濃度，增強(qiáng)細(xì)菌耐藥性；還可導(dǎo)致膜內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足，迫使細(xì)菌通過基因調(diào)控等方式降低自身代謝水平，甚至進(jìn)入休眠狀態(tài)，最終導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性降低[18]。因此，生物膜相關(guān)的細(xì)菌耐藥性主要是由抗生素的滲透障礙及膜內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)速度減慢所致。生物膜是細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致耐藥菌感染性疾病遷延不愈的重要原因，抑制或破壞細(xì)菌生物膜可有效降低細(xì)菌耐藥性。

白藜蘆醇對(duì)細(xì)菌生物膜的干擾作用涉及多個(gè)層面。首先可通過群體感應(yīng)調(diào)控系統(tǒng)干預(yù)生物膜的形成。譚宏亮等[19]發(fā)現(xiàn)64 mg·L-1的白藜蘆醇對(duì)嗜水氣單胞菌生物膜抑制率可達(dá)40.5%，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，白藜蘆醇通過上調(diào)嗜水氣單胞菌Ⅰ型群體感應(yīng)調(diào)控系統(tǒng)的luxR基因表達(dá)，下調(diào)Ⅱ型群感調(diào)控系統(tǒng)的luxS基因表達(dá)，繼而影響嗜水氣單胞菌生物膜形成，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌耐藥性的調(diào)控。白藜蘆醇還可通過調(diào)節(jié)雙組分系統(tǒng)抑制生物膜的形成甚至可清除大腸埃希菌已形成的生物膜。蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果顯示，白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)雙組分系統(tǒng)中的蛋白表達(dá)水平，尤其是趨化蛋白CheY、CheZ抑制生物膜的形成[20]。另外，白藜蘆醇還可通過減少膜蛋白和胞外多糖含量，抑制生物膜的形成。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇下調(diào)編碼外膜蛋白合成相關(guān)基因w、yedS、ompK的表達(dá)的同時(shí)，細(xì)胞膜蛋白及胞外多糖含量減少，生物膜的黏附及合成明顯被抑制，生物膜結(jié)構(gòu)趨于松散，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌耐藥性的調(diào)控[21]。此外，白藜蘆醇通過影響細(xì)菌鞭毛抑制生物膜的形成。隨著白藜蘆醇質(zhì)量濃度的增大，蜂房哈夫尼菌生物膜逐漸裂解，遷移距離逐漸縮短[22]。此機(jī)制與胞內(nèi)第二信使環(huán)二鳥苷酸(cyclic diguanylate，c-di-GMP)系統(tǒng)有關(guān)，c-di-GMP參與調(diào)節(jié)細(xì)菌的多種生理功能，包括細(xì)菌游動(dòng)性和生物被膜形成等[23]。白藜蘆醇通過調(diào)控c-di-GMP系統(tǒng)影響細(xì)菌游動(dòng)性，從而干擾細(xì)菌生物膜形成，進(jìn)而降低細(xì)菌耐藥性。

總之，白藜蘆醇可通過影響群體感應(yīng)調(diào)控的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)雙組分系統(tǒng)中的趨化蛋白水平，下調(diào)表達(dá)編碼外膜蛋白合成的相關(guān)基因，調(diào)控胞內(nèi)第二信使c-di-GMP系統(tǒng)等影響細(xì)菌生物膜的形成，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌耐藥性的調(diào)控。

3.2 抑制外排泵功能外排泵系統(tǒng)可將胞內(nèi)藥物排至胞外，通過降低菌體內(nèi)有效藥物濃度阻礙藥效發(fā)揮，使細(xì)菌呈現(xiàn)耐藥性。因外排泵可非特異性外排多種抗生素[24]，所以常使細(xì)菌產(chǎn)生多耐藥、泛耐藥性。因此，抑制細(xì)菌外排泵功能是調(diào)控細(xì)菌耐藥，尤其泛耐藥、多耐藥的有效途徑，積極尋求細(xì)菌外排泵抑制劑是可能的治療策略。

白藜蘆醇可通過抑制外排泵功能延緩細(xì)菌耐藥的出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，AcrAB-TolC是大腸桿菌最重要的外排泵，白藜蘆醇通過下調(diào)TolC的表達(dá)可有效抑制AcrAB-TolC的外排功能，且可劑量依賴性阻斷。白藜蘆醇可顯著降低TolC啟動(dòng)子活性，從而顯著下調(diào)TolC的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)AcrAB-TolC對(duì)藥物的主動(dòng)外排抑制[25]。AdeABC外排泵可非特異外排多種抗菌藥物，是鮑曼不動(dòng)桿菌泛耐藥的直接原因。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇可顯著抑制AdeABC外排泵的表達(dá)，增加鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氯己定的敏感性，同時(shí)成倍降低氯己定的最低抑菌濃度[26]。此外，ATP介導(dǎo)的多藥耐藥蛋白是導(dǎo)致細(xì)菌多藥耐藥的另一主要原因。由多藥耐藥基因編碼的P-糖蛋白可通過ATP水解釋放能量，將藥物泵出以降低胞內(nèi)藥物濃度，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[27]。反式白藜蘆醇及其糖苷化合物則可有效抑制P-糖蛋白的泵出，逆轉(zhuǎn)其耐藥性，尤需注意的是低劑量對(duì)細(xì)胞基本無毒性作用，但逆轉(zhuǎn)耐藥作用卻非常顯著[28]?？傊?，白藜蘆醇是一種有效的外排泵抑制劑，可有效改變細(xì)菌耐藥性。

3.3 增加細(xì)胞通透性臨床耐藥菌感染因抗生素療效乏力而成為全球醫(yī)學(xué)界的難題，尤其多重耐藥的革蘭氏陰性菌感染率較高[29]。它具有獨(dú)特的外膜結(jié)構(gòu)，可有效屏蔽抗生素，是調(diào)節(jié)細(xì)胞通透性和抗生素耐藥的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。外膜低滲透性與外排泵具有協(xié)同作用，已有證據(jù)證實(shí)二者共同導(dǎo)致了革蘭氏陰性菌的耐藥窘境[30]。另外，在革蘭氏陽(yáng)性菌中，細(xì)胞壁及細(xì)胞膜通透性也是影響其耐藥的主要因素。

白藜蘆醇可通過抑制編碼外膜蛋白基因，下調(diào)外膜蛋白表達(dá)，增加革蘭氏陰性菌的外膜通透性，使抗生素順利進(jìn)入菌體內(nèi)，進(jìn)而調(diào)控其耐藥性[31]。就革蘭氏陽(yáng)性菌而言，白藜蘆醇可通過增加其細(xì)胞壁及細(xì)胞膜的通透性，使藥物進(jìn)入菌體，繼而干擾核酸、蛋白質(zhì)等阻礙細(xì)胞器的合成，導(dǎo)致細(xì)胞器破壞和/或結(jié)構(gòu)溶解，進(jìn)而影響耐藥菌的生長(zhǎng)代謝。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇可阻礙細(xì)胞壁的肽糖聚合所需的糖肽基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，抑制腸球菌細(xì)胞壁的合成，使腸球菌結(jié)構(gòu)破壞，胞壁破損，細(xì)胞器結(jié)構(gòu)模糊，胞質(zhì)內(nèi)含物消失或呈現(xiàn)空泡樣改變，從而增加細(xì)胞通透性，提高抗菌藥物通過率，進(jìn)而解決細(xì)菌的耐藥性問題[5]。另外，白藜蘆醇還可通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路改變革蘭陽(yáng)性菌的通透性，甚至通過呼吸道上皮細(xì)胞分泌的具有天然抗菌活性的免疫蛋白—短腭、肺及鼻咽上皮克隆1(short palate，lung and nasal epithelial clone 1，SPLUNC1)蛋白，調(diào)節(jié)離散小孔的形成，增加細(xì)菌細(xì)胞膜通透性。尤其白藜蘆醇作為天然的SIRT1激活劑，可通過抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路，下調(diào)相關(guān)炎癥因子表達(dá)，影響SPLUNC1的分泌，從而增加細(xì)胞膜通透性，進(jìn)而影響抗菌藥物的通過率，最終實(shí)現(xiàn)改變細(xì)菌耐藥性的效果[32]。

3.4 改善藥物作用靶點(diǎn)抗生素作用靶點(diǎn)的改變是細(xì)菌耐藥的另一重要機(jī)制[33]：①新型靶蛋白的產(chǎn)生：細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生新的靶蛋白，使抗生素不能與其有效結(jié)合，從而降低抗生素的親和力，產(chǎn)生耐藥性；②靶蛋白數(shù)量的改變：靶蛋白數(shù)量的增加使抗生素存在時(shí)仍有過量靶蛋白，維持細(xì)菌的生長(zhǎng)增殖；③作用靶點(diǎn)的丟失：靶點(diǎn)丟失直接導(dǎo)致抗菌藥物不能與其結(jié)合而失效，以銅綠假單胞菌為例，lpxC或lpxO2基因突變，使脂質(zhì)A的生物合成障礙，多黏菌素作用靶點(diǎn)丟失，導(dǎo)致銅綠假單胞菌對(duì)多黏菌素的耐藥性顯著增高[34]。

白藜蘆醇可通過修飾藥物作用靶點(diǎn)而改善耐藥菌的感染。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇可通過影響甲基化和乙?；傅谋磉_(dá)，可改變啟動(dòng)子組蛋白的表觀遺傳修飾——進(jìn)而降低甲基化水平，增加乙?；?，最終影響耐藥菌的致病性[35]。另外，白藜蘆醇作為非選擇性腺苷的受體激動(dòng)劑，還可通過靶向作用質(zhì)膜的腺苷受體，影響基因轉(zhuǎn)錄、受體表達(dá)及下游腺苷酸環(huán)化酶AC/PKA的活化通路[36]，甚至通過增加AMPKα的磷酸化水平抑制NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而下調(diào)其下游藥物外排泵——P-糖蛋白的表達(dá)，降低其細(xì)菌耐藥性[37]。白藜蘆醇還可通過結(jié)合并還原銅離子，生成氧化銅復(fù)合物和活性氧，破壞質(zhì)粒DNA的完整性，導(dǎo)致大腸桿菌的細(xì)胞周期顯著阻滯[38]。另有研究表明，白藜蘆醇亦可直接刺激線粒體，誘導(dǎo)鼠傷寒桿菌的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高NADPH氧化酶活性，產(chǎn)生大量活性氧，上調(diào)抑制蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致DNA損傷，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[39]?？傊?，藥物作用靶點(diǎn)的不同修飾均可影響細(xì)菌對(duì)靶向藥物的敏感性，基于此，白藜蘆醇相關(guān)藥物的開發(fā)頗具前景。

3.5 抗菌增效劑抗菌中草藥常作為增效減毒劑與抗生素聯(lián)用[40]，降低抗生素細(xì)胞毒性的同時(shí)，可增加細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性；也可在提高抗生素藥效的基礎(chǔ)上，有效延緩細(xì)菌的耐藥時(shí)限。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，芪歸銀方作為扶正透邪的代表方劑，可通過改變參與細(xì)菌生物膜形成的ArcA和IscU等蛋白的表達(dá)水平來調(diào)節(jié)銅綠假單胞菌的耐藥性，一定程度上恢復(fù)耐亞胺培南的銅綠假單胞菌的敏感性[3]，提示中草藥作為抗生素增效劑的潛在可能。白藜蘆醇和虎杖苷在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化，兩者皆是中藥虎杖的核心生物活性成分，虎杖亦是芪歸銀方的關(guān)鍵藥味。因此，在確證芪歸銀方協(xié)同抗菌療效基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步關(guān)注白藜蘆醇或虎杖苷的抗菌抑炎機(jī)制。

已有研究證明，白藜蘆醇可增強(qiáng)抗生素對(duì)耐藥菌的消殺作用。以對(duì)多黏菌素B耐藥的肺炎克雷伯菌和大腸桿菌為例，研究發(fā)現(xiàn)二者對(duì)多黏菌素B的最低抑菌濃度因添加白藜蘆醇而顯著下降，下降程度與白藜蘆醇濃度呈劑量依賴性[41]。陳尚岳等[42]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇與苯唑西林、環(huán)丙沙星聯(lián)用時(shí)，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑制作用均顯著增強(qiáng)。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，環(huán)丙沙星或苯唑西林單用時(shí)，小鼠細(xì)胞的存活率分別為93.8%和94.5%，聯(lián)用白藜蘆醇后，細(xì)胞存活率分別增至95.3%和96.1%，說明白藜蘆醇作為抗生素的增效劑，不僅提高了抗生素藥效，還降低了抗生素的細(xì)胞毒性作用。另?yè)?jù)報(bào)道，白藜蘆醇與抗生素聯(lián)用還可顯著抑制耐藥菌生物膜的形成，使細(xì)菌耐藥性和致病性均明顯減弱：與萬(wàn)古霉素聯(lián)用時(shí)，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物膜的抑制率從單用時(shí)的27.71%增至55.43%[43]。白藜蘆醇甚至可通過下調(diào)銅綠假單胞菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中l(wèi)asI和rhlI基因的表達(dá)，增強(qiáng)氨基糖苷類抗生素對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的抑制作用，即恢復(fù)對(duì)氨基糖苷類抗生素的敏感性，這均有力證實(shí)白藜蘆醇與抗生素對(duì)耐藥菌的協(xié)同療效[8]。

綜上所述，耐藥菌感染日益嚴(yán)峻，在抗生素對(duì)耐藥菌療效乏力的背景下，基于中藥不易引起耐藥的特性，成分明確的中藥單體聯(lián)合抗生素的協(xié)同治療可能是應(yīng)對(duì)耐藥菌感染的潛在方法。

4 結(jié)論與展望

抗生素的殺菌抑菌療效毋庸置疑，但隨著細(xì)菌耐藥狀況的加重，使抗生素非但不能有效抗菌，反倒成為細(xì)菌耐藥的動(dòng)力，因此，研發(fā)不易引起耐藥的新型非抗生素藥物勢(shì)在必行。白藜蘆醇治療耐藥菌感染有多重優(yōu)勢(shì)：①具備中藥不易引起細(xì)菌耐藥的共性，且較中藥復(fù)方成分更明確；②白藜蘆醇以虎杖苷的形式廣泛存在于虎杖及其他植物中，易獲?。虎燮洳糠忠志饔靡训玫阶C實(shí)，且抑菌譜廣泛；④抑菌機(jī)制多樣，包括干擾生物膜形成、抑制外排泵功能、增加細(xì)胞通透性、改善藥物作用靶點(diǎn)等；⑤可協(xié)同增效抗生素，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌耐藥特性的有益調(diào)控。以上多著眼于細(xì)菌的耐藥機(jī)制闡述，然而，結(jié)合中藥免疫調(diào)理特點(diǎn)闡釋白藜蘆醇對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制改變的報(bào)道尚不多見，尤其是結(jié)合HMGB1這一免疫網(wǎng)絡(luò)核心調(diào)控分子的研究尚不夠詳盡，值得進(jìn)一步探索。

已知虎杖是芪歸銀方的關(guān)鍵藥味，虎杖苷是白藜蘆醇的糖苷形式，二者均是虎杖的核心生物活性成分。本課題組前期已證實(shí)，芪歸銀方所有組分均無明顯毒副作用，為白藜蘆醇、虎杖苷等單體藥物開發(fā)的安全性奠定了基礎(chǔ)[44]。另有報(bào)道，白藜蘆醇及虎杖苷胃腸道吸收均良好[45]，為其給藥方式及臨床口服劑型的探索提供了保障。上述研究均提示基于病原體/機(jī)體免疫，全面揭示了白藜蘆醇調(diào)控細(xì)菌耐藥機(jī)制的單體中藥研發(fā)的迫切必要及潛在可能。