朱顏顏，金志春

近年研究表明，免疫相關(guān)因素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)中起著極其重要的作用，主要有自身免疫異常和同種免疫異常兩種類(lèi)型，其中同種免疫因素中封閉抗體(blocking antibody，BA)的不足則在RSA中起著舉足輕重的作用。針對(duì)BA不足的治療方法主要分為淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療和免疫球蛋白被動(dòng)免疫治療兩種方法。本文現(xiàn)對(duì)BA與RSA相關(guān)性及其治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義

我國(guó)將與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上，在妊娠28周前的自然流產(chǎn)，包括連續(xù)出現(xiàn)的生化妊娠，稱(chēng)為RSA。目前較多學(xué)者認(rèn)為，若接連發(fā)生2次自然流產(chǎn)，再次妊娠早期發(fā)生流產(chǎn)的概率將增加，應(yīng)當(dāng)重視,據(jù)估計(jì)，RSA發(fā)生在2%～5%的育齡婦女中[1]。研究表明，連續(xù)2次自然流產(chǎn)后的婦女此后隨著妊娠次數(shù)的增加其妊娠的成功率將遞減：分別是第3次為75%，第4次妊娠成功率一般為70%，第4次流產(chǎn)后妊娠成功率僅為50%，是常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥[2],且近年來(lái)該病發(fā)生率有顯著上升的趨勢(shì)[3]。

2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因

RSA有非常復(fù)雜的病因[4]，其既可能為單個(gè)因素所致，也可能為復(fù)雜的多種因素所致。主要包括有：遺傳因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌紊亂、感染因素、血栓性疾病、免疫紊亂等，而且仍然有一半的RSA患者無(wú)法查明原因，則為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)[5]。大量數(shù)據(jù)指出，出現(xiàn)URSA情況的患者體內(nèi)往往會(huì)有較明顯的免疫功能改變情況，在URSA中，也有相當(dāng)一部分是由免疫因素導(dǎo)致[6-7]。有研究表明，超過(guò)60%的RSA是由免疫因素異常所致，而80%的URSA與免疫因素緊密相關(guān)[8-9]。

免疫相關(guān)因素目前又主要分為自身免疫和同種免疫兩種[10]。卞義華等[11]研究發(fā)現(xiàn)與流產(chǎn)有關(guān)的自身免疫型約占1/3，而同種免疫型約占2/3。自身免疫型多為自身抗體的異常，主要有抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體、抗核抗體等，另外抗精子抗體(ASAb)、抗卵巢抗體(AOAb)、抗血型抗體等可能會(huì)增加RSA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]，同種免疫型多為母胎免疫機(jī)制異常影響，與人類(lèi)白細(xì)胞抗原G(HLA-G)異常表達(dá)、BA不足、蛻膜內(nèi)淋巴細(xì)胞受體表達(dá)異常、NK細(xì)胞亞群平衡失調(diào)、Th1/Th2失衡、趨化因子及其受體表達(dá)異常、Treg/Th17平衡失調(diào)、巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子異常等相關(guān)，從而導(dǎo)致母體對(duì)胚胎造成免疫系統(tǒng)攻擊，胚胎在攻擊下出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象[13-14]。

BA不足：早在20世紀(jì)70年代，關(guān)于URSA的封閉抗體-母胎免疫耐受學(xué)說(shuō)出現(xiàn)，并沿用至今。在正常情況下，男女雙方的人類(lèi)白細(xì)胞抗原不相容，胚胎滋養(yǎng)層所帶有的一半父系抗原可刺激母體的免疫應(yīng)答系統(tǒng)，從而產(chǎn)生BA，足夠量的BA不僅可以與自身淋巴細(xì)胞表面抗原相結(jié)合，中和異體抗原，又可以與胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞相結(jié)合，從而防止母體自身免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的傷害，是一種妊娠保護(hù)性抗體。由此進(jìn)一步證實(shí)了妊娠期母體對(duì)胎兒的免疫耐受主要依靠BA[15]。石瑛等[16]認(rèn)為 URSA與BA不足有關(guān)，BA 對(duì)母體免疫系統(tǒng)識(shí)別有滯后甚至阻斷作用，可封閉父系抗原，同時(shí)破壞胎盤(pán)父系抗原[17]，從而產(chǎn)生免疫保護(hù)作用，維持母體妊娠的正常進(jìn)行[18]。研究表明，90%以上的URSA患者中均缺少這類(lèi)抗體，因而呈現(xiàn)頻頻流產(chǎn)、胚胎停育等現(xiàn)象[19]。朱娟等[20]搜集數(shù)據(jù)庫(kù)中2017年5月以前的與RSA相關(guān)的3 413例研究對(duì)象并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果證實(shí)BA不足是RSA的危險(xiǎn)因素之一。陳柳青等[21]選取URSA患者144例、偶發(fā)流產(chǎn)患者166例和正常孕婦188例，分別檢測(cè)其BA水平，對(duì)3組結(jié)果比較得出結(jié)論：BA與URSA存在密切的聯(lián)系。張華坤等[13]采取酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)389例RSA患者血清中的BA，比較不同類(lèi)型流產(chǎn)患者體內(nèi)BA陰性率的差別，得出結(jié)論：反復(fù)的自然流產(chǎn)與患者BA不足有關(guān)，尤其在流產(chǎn)不可避免的患者中BA的缺失更顯然。劉偉等[22]將2014年6月至2016年6月120例有RSA病史的育齡期女性為觀察組，120例正常經(jīng)產(chǎn)婦為對(duì)照組，采用ELISA分別檢測(cè)其體內(nèi)BA水平，結(jié)果顯示：女性血清中BA的水平與RSA密切相關(guān)。吳輝等[23]研究表明：流產(chǎn)次數(shù)>2次的患者體內(nèi)BA陰性率明顯高于流產(chǎn)2次的患者；Kano T等[24]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，它與BA缺失的相關(guān)性也逐步增大。在妊娠期間，母體中的BA能夠在前12周達(dá)到峰值，隨后逐步下降，在分娩時(shí)重新升高，一般母體內(nèi)的BA隨著母體妊娠次數(shù)的增加不斷增高，能夠幫助安全妊娠[25]。

3 治療進(jìn)展

目前關(guān)于BA不足的URSA患者的治療大多以免疫治療為主，方法主要有：異體淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、粒細(xì)胞集落刺激因子等。盡管有很多治療方法，但目前來(lái)看，此種疾病免疫治療的精確治療靶點(diǎn)、作用發(fā)揮機(jī)制、治療有效性及安全性仍然值得探討。

BA水平不足的免疫治療，目前國(guó)內(nèi)外主要有兩種治療方法。① 主動(dòng)免疫：通過(guò)抽取患者配偶或健康第三方的靜脈血液，分離出淋巴細(xì)胞，最后注射于患者體內(nèi)，刺激患者產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)，并獲得胚胎保護(hù)性抗體，使妊娠得到保護(hù)，從而提高妊娠成功率，有效防止流產(chǎn)的再次發(fā)生；② 被動(dòng)免疫：IVIG目前已在全球接連展開(kāi)，并取得了較好的臨床效應(yīng)。

淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療：1985年，有學(xué)者最早報(bào)道淋巴細(xì)胞治療免疫相關(guān)RSA，花艷蕉[26]對(duì)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中1996年1月至2015年12月以此種治療方法進(jìn)行BA不足治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)BA陰性RSA患者采用淋巴細(xì)胞注射治療的有效性進(jìn)行Meta分析、評(píng)估，結(jié)果表明：用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療BA不足的RSA患者，可顯著提高流產(chǎn)患者成功妊娠率，從而降低流產(chǎn)發(fā)生率。楊步琴[27]、洪佳芬[28]、張少容等[29]通過(guò)對(duì)病例的觀察對(duì)照研究得出觀察組妊娠成功率分別為：71.43%、65.22%、94%；對(duì)照組妊娠成功率分別為：14.29%、20.93%、72%。黃興華等[30]回顧性分析2016年1月至2020年1月就診的322例URSA患者的治療方法及妊娠結(jié)局，最終結(jié)果表明：主動(dòng)免疫治療可增加URSA的妊娠成功率，且可同時(shí)改善URSA患者的妊娠結(jié)局。所以針對(duì)BA不足的RSA患者，治療的主要方式依然是主動(dòng)免疫，此外，淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療在臨床的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，但仍存在一定的爭(zhēng)議[31]。有一定的創(chuàng)傷性及不良反應(yīng)，如交叉相互傳染、感染等，均對(duì)胚胎及胎兒存在潛在影響。另外，梁仲珍等[32]的一項(xiàng)Meta分析指出，若僅在孕前采取主動(dòng)免疫治療，對(duì)RSA患者的妊娠率和活產(chǎn)率無(wú)明顯改善作用。

IVIG被動(dòng)免疫：被動(dòng)免疫治療劑量和間隔時(shí)間多依各自經(jīng)驗(yàn)而定，一般從發(fā)現(xiàn)妊娠開(kāi)始，間隔21 d注射1次，直至孕24周或分娩。免疫球蛋白注射到體內(nèi)，可與漿液T細(xì)胞表面抗原結(jié)合，滅活補(bǔ)體，減弱B細(xì)胞功能、提高T細(xì)胞功能，從而有益于本身妊娠保護(hù)性抗體產(chǎn)生低下的RSA患者。黃興華等[30]回顧性分析2016年1月至2020年1月期間就診的322例URSA患者的治療方法及妊娠結(jié)局，其中80例URSA患者采用免疫球蛋白治療，治療有效率71.2%、活產(chǎn)率70%，由此可見(jiàn)IVIG可明顯提高URSA的妊娠成功率、改善URSA患者的妊娠結(jié)局。王麗娜等[33]研究IVIG治療RSA的病例，總結(jié)得出：IVIG是一種相對(duì)實(shí)用的治療方法。但I(xiàn)VIG治療方法價(jià)格昂貴、有惡心、頭痛、高血壓等不良作用。

4 總結(jié)與展望

RSA的病因中，免疫相關(guān)因素起著至關(guān)重要的作用。其中同種免疫因素BA的形成是母胎免疫耐受的關(guān)鍵?，F(xiàn)有的研究表明，妊娠期母體若缺乏這種胚胎保護(hù)性抗體，則會(huì)引起母體對(duì)胚胎的免疫排斥反應(yīng)而造成孕早期流產(chǎn)。因此，對(duì)BA產(chǎn)生不足、RSA患者的治療就顯得異常重要。近年來(lái)，關(guān)于BA陰性的治療主要有淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療和IVIG被動(dòng)免疫治療兩大主流方法，并且效果明顯。但BA的免疫治療目前存在一定程度的爭(zhēng)議。Wong LF等[34]對(duì)15篇與異體淋巴細(xì)胞注射主動(dòng)免疫治療URSA相關(guān)的臨床研究進(jìn)行整理、綜合，分析后認(rèn)為：觀察組此種治療方法對(duì)妊娠結(jié)局較對(duì)照組無(wú)改善作用。2017 年，歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)(ESHRE)指南指出淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療和IVIG 的有效性和安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，不推薦作為常規(guī)治療[35]。徐子衿[36]對(duì)URSA治療方式的可行性及有效性進(jìn)行分析討論，認(rèn)為目前對(duì)于URSA的治療尚無(wú)確切的治療方法，Achilli C[37]、Günther V[38]等的研究也認(rèn)為淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療可能不會(huì)增加URSA患者的活產(chǎn)率，不能被推薦為常規(guī)治療。另有研究認(rèn)為IVIG單獨(dú)使用與安慰劑并無(wú)顯著差別[39-40]。因此被動(dòng)免疫治療目前也不作為首選及常規(guī)的治療方法。

隨著RSA的發(fā)病率逐年增加，BA的檢測(cè)及治療經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)過(guò)度現(xiàn)象，這主要和BA的檢測(cè)時(shí)機(jī)是否合適和治療的必要性相關(guān)，因?yàn)槟壳瓣P(guān)于BA的檢測(cè)較多是在孕前和免疫治療后，若為陰性，進(jìn)而采取淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫或被動(dòng)免疫治療，轉(zhuǎn)陽(yáng)后計(jì)劃妊娠，妊娠后繼續(xù)記錄BA狀態(tài)至孕中期[41]。而B(niǎo)A是妊娠的產(chǎn)物，則為妊娠后體內(nèi)產(chǎn)生的妊娠保護(hù)性抗體，但其具體產(chǎn)生、維持及消失時(shí)間目前并不清楚，所以以后關(guān)于BA的檢測(cè)時(shí)機(jī)，弄清BA在妊娠期、產(chǎn)后和流產(chǎn)后的分布狀態(tài)及治療方面仍需要進(jìn)一步的研究，以確保檢測(cè)時(shí)機(jī)的準(zhǔn)確性和治療的必要性。