楊磊 田德民

山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院疼痛科，威海 264200

消退素是來源于ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）的內(nèi)源性促炎癥消退介質(zhì)，消退素D2（resolvin D2，RvD2）是PUFAs中 的 二 十 二 碳 六 烯 酸（docosahexaenic acid，DHA）在酶的作用下合成的立體定向小分子物質(zhì)。作為一種新型促炎消退介質(zhì)（specialized proresolving lipid mediators，SPMs），內(nèi)源性RvD2具有強(qiáng)大的抗炎和促進(jìn)炎癥消退作用［1］，在急性和慢性炎癥疼痛模型中也具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用［2-3］。本文主要就RvD2在炎癥疾病、疼痛相關(guān)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他疾病等相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用及其前景進(jìn)行綜述。

RvD2在炎癥疾病中的作用

Chiang等［4］通過使用一種G蛋白偶聯(lián)受體-β-抑制蛋白為基礎(chǔ)的篩選和功能檢測系統(tǒng)確定了RvD2的受體為G蛋白偶聯(lián)受體18（GPR18），GPR18主要在人類白細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。RvD2-GPR18相關(guān)通路可以刺激人類和小鼠的吞噬細(xì)胞功能，進(jìn)而起到控制細(xì)菌感染和促進(jìn)器官保護(hù)的作用。研究發(fā)現(xiàn)RvD2能抑制巨噬細(xì)胞核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸重復(fù)序列和含Pyrin結(jié)構(gòu)域3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎性體的引發(fā)和激活，并可被選擇性GPR18拮抗劑阻斷發(fā)揮抗炎作用［5］。RvD2還可通過降低toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的表達(dá)來介導(dǎo)炎癥消退，其抗炎機(jī)制可能與RvD2臟器內(nèi)的相應(yīng)靶向受體作用有關(guān)［6］。因此，作為過度炎性反應(yīng)的有效內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，RvD2可通過多個(gè)細(xì)胞靶標(biāo)發(fā)揮作用，使機(jī)體保持免疫預(yù)警作用。

1、感染性炎癥疾病

敗血癥模型中，Chiang等［7］分別對正常小鼠和G蛋白偶聯(lián)受體DRV2缺陷小鼠實(shí)施盲腸結(jié)扎和穿刺（CLP）誘導(dǎo)小鼠敗血癥，研究RvD2的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在非DRV2缺陷CLP小鼠中，RvD2顯著增加CLP小鼠的存活率，而在DRV2缺陷小鼠中，小鼠存活率明顯降低，提示RvD2對正常小鼠敗血癥具有明確的治療效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RvD2-DRV2軸增強(qiáng)了大腸桿菌的吞噬作用，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，增加吞噬介導(dǎo)的細(xì)菌清除，從而起到器官保護(hù)的作用。此外，RvD2還可通過阻斷TNF-α進(jìn)而增加腸道糖和谷氨酰胺的攝取，促進(jìn)腸道炎癥期間腸道營養(yǎng)運(yùn)輸功能的恢復(fù)，間接促進(jìn)腸道感染性炎癥疾病的愈合［8］。上述研究表明RvD2在感染性炎癥疾病中具有重要的治療作用和器官保護(hù)價(jià)值，有望為臨床中重度感染性疾病患者提供更多的治療選擇。

2、牙周炎癥疾病

RvD2可通過直接作用于受體GPR18促進(jìn)牙本質(zhì)基質(zhì)酸性磷酸蛋白1的表達(dá)而誘導(dǎo)根尖周炎的消退，從而促進(jìn)大鼠根尖周炎根尖周圍病變的愈合［9］。RvD2能誘夠?qū)а浪杓?xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化，抑制牙齦部位及全身的T細(xì)胞炎性反應(yīng)，臨床上可用于根尖周病變以及牙齦炎癥等疾病的治療［10］。

3、肝臟炎癥疾病

Videla等［11］將DHA和甲狀腺激素（T3）作為聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的聯(lián)合顯著增加肝臟RvD2的含量，與單獨(dú)的DHA或T3治療相比，聯(lián)合用藥組RvD2含量的增加可顯著增強(qiáng)肝臟抗炎的能力。RvD2使得肝臟抗炎能力增強(qiáng)的效應(yīng)有利于肝臟炎癥疾病的治療，并為臨床中肝臟保護(hù)提供了重要的應(yīng)用參考。

4、腎臟炎癥疾病

在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠模型中，DHA治療可提高血漿RvD2水平，降低LPS注射引起的腎臟炎癥和損傷標(biāo)志物的水平。RvD2減輕LPS注射小鼠腎損傷作用與12/15-脂氧合酶相關(guān)，在敲除12/15-脂氧合酶的小鼠模型中，DHA治療對LPS所誘導(dǎo)的腎損傷沒有明顯的治療作用。進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)RvD2通過作用于12/15-脂氧合酶減輕炎性損傷，保護(hù)腎臟功能［12］，RvD2可作為腎臟炎癥疾病的抗炎治療及腎保護(hù)的有效選擇。

RvD2在疼痛疾病中的作用

炎性介質(zhì)在炎性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛的病理生理機(jī)制中均發(fā)揮重要作用。RvD2可通過促進(jìn)AKT磷酸化來抑制GSK-3β的活性，GSK-3β活性受到抑制可有效減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎性疼痛，同時(shí)對痛覺過敏及中樞敏化等神經(jīng)病理性疼痛等也可產(chǎn)生明顯的抑制作用［2-3］。

1、炎性相關(guān)疼痛

Resolvins可參與瞬時(shí)受體電位TRP（transient receptor potential）離子通道的調(diào)節(jié)過程，RvD2對特定的TPR離子通道如TRPV1/TRPA1有明顯的內(nèi)源性抑制作用，在減輕小鼠纖維肌痛相關(guān)的疼痛、炎性疼痛、抑郁癥狀等方面起到治療作用［13-14］。

2、神經(jīng)病理性疼痛

RvD2可通過作用于Akt/GSK-3β信號通路下調(diào)促炎因子蛋白表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)抗炎因子蛋白表達(dá)水平，有效減輕非壓迫性椎間盤突出大鼠的根性神經(jīng)痛［15］。Weng等［2］通過動(dòng)物模型研究證實(shí)，RvD2可通過抑制GSK-3β活性而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，明顯緩解部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型的痛覺過敏，對福爾馬林所致炎性痛模型的中樞敏化所致的疼痛也有明顯的抑制作用。在化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變小鼠模型中，通過鞘內(nèi)注射RvD2發(fā)現(xiàn)其能作用于TRPV1和TRPA1這兩個(gè)關(guān)鍵的疼痛傳感器，減輕紫杉醇誘導(dǎo)的小鼠機(jī)械異位性疼痛［16］。

3、癌性疼痛

在口腔鱗狀細(xì)胞癌模型中，RvD2通過調(diào)控GPR18和GPR32的mRNA下調(diào)產(chǎn)生抗癌、鎮(zhèn)痛作用，并且可使腫瘤體積明顯縮減。RvD2有望成為口腔癌癥和癌性疼痛治療的一種新的方法［17］。

RvD2在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

帕金森病大鼠模型中，RvD2可抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)表達(dá)，促進(jìn)受損神經(jīng)的恢復(fù)，提示RvD2對于神經(jīng)退行性疾病可能具有良好的治療前景［18］。缺血再灌注損傷大鼠模型中，外源性RvD2可顯著改善大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注引起的腦損傷，包括梗死、炎癥反應(yīng)、腦水腫和神經(jīng)功能障礙等，同時(shí)，RvD2逆轉(zhuǎn)了大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注誘導(dǎo)的GPR18蛋白水平的下降，與ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑相比，RvD2治療對腦梗塞有更好的治療效果，表明RvD2可能是缺血性中風(fēng)再通治療的替代治療方案之一［19］。在慢性不可預(yù)測應(yīng)激模型中，RvD2對慢性不可預(yù)測壓力下的抑郁小鼠產(chǎn)生了快速而持續(xù)的抗抑郁作用［20］。相關(guān)研究表明RvD2有望為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的治療提供一種新的方向。

RvD2在其他疾病中的作用

1、消化系統(tǒng)疾病

結(jié)腸炎大鼠模型中，利用RvD2進(jìn)行全身治療可顯著改善炎癥性腸病大鼠的疾病活性指數(shù)、減少炎癥細(xì)胞浸潤，治療后大鼠體重明顯增加。與其他的治療方法如單克隆抗TNF相比，RvD2對炎癥性腸病等消化系統(tǒng)疾病具有更好的治療效果［21］。

2、呼吸系統(tǒng)疾病

人支氣管炎癥體外模型中，RvD2能夠降低AP-1亞基和p38-MAP激酶的磷酸化水平，進(jìn)而抑制炎癥支氣管的氣道高反應(yīng)性，為RvD2在人類氣道炎癥和高反應(yīng)性模型中的治療作用提供了新依據(jù)［22］。

3、心血管系統(tǒng)

對動(dòng)脈粥樣硬化模型的小鼠給予RvD2治療后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，刺激平滑肌細(xì)胞中的膠原蛋白合成進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，表明促炎癥消退介質(zhì)可能是治療動(dòng)脈炎癥的一種新方法［23］。Zhang等［24］用RvD2治療后肢缺血小鼠，然后對缺血肢體骨骼肌的組織病理學(xué)分析，結(jié)果顯示位于中央的核具有更多的再生細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RvD2通過其受體GPR18增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，并刺激了動(dòng)脈重建，提示RvD2可能是一類新型的既可以促進(jìn)炎癥消退又可以促進(jìn)動(dòng)脈生成的一個(gè)介質(zhì)。

4、干眼癥

Botten等［25］研究發(fā)現(xiàn)RvD2可以升高cAMP增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子并刺激結(jié)膜杯狀細(xì)胞的分泌，有助于維持淚膜的黏液層，以維持眼表穩(wěn)態(tài)。RvD2有可能成為治療干眼癥的新方法之一。

5、肥胖癥

通過對肥胖癥小鼠腦室內(nèi)注射RvD2發(fā)現(xiàn)，模型小鼠葡萄糖耐量提高，下丘腦抗炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，小鼠局部組織炎癥減輕，最終減輕了小鼠的肥胖癥［26］。研究發(fā)現(xiàn)肥胖脂肪組織中存在持續(xù)的炎癥反應(yīng)，RvD2能通過抑制瘦素、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-1b等這些在內(nèi)的促炎性脂肪因子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞的粘附及其轉(zhuǎn)脂肪遷移能力，這個(gè)發(fā)現(xiàn)使RvD2成為治療肥胖癥的一種新型方法［27］。

6、燒傷疾病

RvD2可以抑制大鼠燒傷創(chuàng)面繼發(fā)組織壞死并促進(jìn)再生，突出了炎癥消退在燒傷治療中的潛在治療靶點(diǎn)作用［28］。在小鼠燒傷創(chuàng)面模型中，RvD2對繼發(fā)性血栓形成和壞死具有預(yù)防性治療作用［29］。有研究發(fā)現(xiàn)RvD2在皮膚中的合成可以作為上皮傷口閉合的促進(jìn)劑［29-31］。RvD2對于組織的修復(fù)性作用為燒傷疾病治療提供了新的治療思路。

展望

在新型藥物領(lǐng)域，利用RvD2與脂質(zhì)雙分子層的原子性相互作用這一特性，為RvD2在包封結(jié)構(gòu)上提供了一種可能，這有助于設(shè)計(jì)治療炎癥性疾病的新型納米囊泡［32］。目前，負(fù)載RvD2的納米囊泡成功用于緩解神經(jīng)炎癥進(jìn)而用于大鼠腦缺血性疾病的治療［33］。相關(guān)研究也已提示RvD2作為腫瘤治療領(lǐng)域及炎癥并發(fā)癥如血管疾病、哮喘、急性肺損傷和結(jié)腸炎等領(lǐng)域的重要潛在治療藥物具有良好的應(yīng)用前景，但其作用機(jī)制仍不清楚［34］?？紤]到現(xiàn)有的研究模型與臨床疾病相比存在一定局限性，所以仍有一系列問題需要我們在臨床實(shí)際中去研究和解決。