何文廣 劉小梨 謝意程

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院普外科，廣州 511300

半夏瀉心湯是我國古老的經(jīng)典名劑之一，最初起源于東漢張仲景編著的《傷寒雜病論》［1］，內(nèi)曰：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之……柴胡不中用之，宜半夏瀉心湯。”而在此論著中也首先提出了半夏瀉心湯的用法及用量：“半夏（半升，洗），黃芩，干姜，人參，甘草（炙，各三兩），黃連（一兩），大棗（十二枚，擘）上七味，以水一斗，煮取六升，去滓，再煮取三升，溫服一升，日三服”。即半夏瀉心湯由半夏、黃芩、干姜、人參、炙甘草、黃連、大棗這七味藥物組成，主治寒熱雜錯之痞證。越來越多的研究表明，半夏瀉心湯在臨床中得到越來越多的應(yīng)用，尤其在消化道領(lǐng)域。因此，探討半夏瀉心湯在消化道疾病臨床實踐中的應(yīng)用價值以及作用機制對提高患者整體治療質(zhì)量、探索研究開展方向均具有積極意義。本文通過收集國內(nèi)外研究進展對這一問題作一綜述，為臨床治療提供更多參考依據(jù)。

半夏瀉心湯的發(fā)展及常見臨床應(yīng)用

隨著方劑的流傳，后世逐漸對半夏瀉心湯做了延伸，其藥物組成、用量及用法可能與初次略有不同。有文獻搜集到有關(guān)半夏瀉心湯近400條古籍文獻記載，分析發(fā)現(xiàn)后世的半夏瀉心湯方中，91.46%的藥物組成與《傷寒雜病論》所載的7味藥完全相同，并且后續(xù)的相關(guān)論著中也有效擴大了半夏瀉心湯的使用范圍，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的理論［2］。而在方劑炮制上，后世也改善了制作、煎煮或服用方法，以盡可能降低毒性和提高藥效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦證實半夏瀉心湯具有廣泛作用，因此，2018年半夏瀉心湯就被國家中醫(yī)藥管理局納入到《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》［3］中，臨床中常用于治療急慢性胃炎、慢性腸炎、結(jié)腸炎、消化性潰瘍、消化不良、胃腸功能紊亂及嘔吐等胃腸道疾?。?］。由于其良好的療效，在消化道腫瘤治療方面也得到越來越多的探索和應(yīng)用。

半夏瀉心湯用于治療良性消化性疾病的臨床進展

范玉霞等［5］選取98例消化性潰瘍患者作為研究對象，將其隨機分成對照組和觀察組，前者采用三聯(lián)療法治療，而后者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合了半夏瀉心湯治療的患者相比采用常規(guī)西藥治療者有效率顯著增高（95.92%比79.59%，P＜0.05）；治療后觀察組患者上腹疼痛、噯氣、反酸、嘔吐等癥狀評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；停藥1年后，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（2.04%比12.24%，P＜0.05）。另有其余若干針對消化性潰瘍的報道也得出相似結(jié)論［6-7］，均發(fā)現(xiàn)加入了半夏瀉心湯治療的療效顯著優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

邵明水［8］將胃炎患者分成兩組進行治療，予以常規(guī)西藥治療的患者為對照組，在對照組基礎(chǔ)上加入半夏瀉心湯治療的患者為觀察組，結(jié)果顯示：觀察組治療有效率為93.3%，明顯高于對照組的60.0%（P＜0.05）。吳拓生［9］選取114例慢性萎縮性胃炎患者為研究對象，對照組采用常規(guī)四聯(lián)療法，而試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯治療，結(jié)果提示：試驗組和對照組治療有效率分別為94.74%和71.93%（P＜0.05）。更有薈萃分析檢索了Ovid、Embase、PubMed、Cochrane Library、萬方、VIP（中文科學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫）和CNKI（中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施）等7個電子數(shù)據(jù)庫，納入了26個隨機臨床試驗（共1985例慢性萎縮性胃炎患者）進行分析，發(fā)現(xiàn)與中成藥+西藥相比，半夏瀉心湯治療效果更佳（RR1.29，95%CI1.24～1.35，P＜0.0001）并且安全性更高（MD0.33，95%CI0.18～0.58，P=0.002），其對于胃脹痛和打嗝等癥狀評分也有改善；此外，半夏瀉心湯在抑制幽門螺桿菌、改善幽門螺桿菌相關(guān)炎癥、減輕腺體萎縮、腸化生和胃黏膜異型增生的程度方面更為有效［10］。以上均表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入半夏瀉心湯治療胃炎患者的有效率更高，同時不良反應(yīng)更少，值得在臨床中進一步推廣和應(yīng)用。

另外，半夏瀉心湯在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面也具有良好的應(yīng)用前景。彭紅瓊［11］將64例患者分為兩組，均用柳氮磺砒啶治療，治療組加用半夏瀉心湯，結(jié)果顯示：治療組有效率93.5%，對照組81.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。另有其他相關(guān)研究同樣證實半夏瀉心湯配合西藥柳氮磺砒啶治療能有效改善癥狀和促進腸道黏膜病變，與單用西藥的有效率和臨床治愈率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）［12］。

半夏瀉心湯用于治療良性消化性疾病的作用機制

Liu等［13］通過廣泛收集中藥及中藥復(fù)方相關(guān)基礎(chǔ)實驗研究，總結(jié)出中藥涉及到的10種與逆轉(zhuǎn)或延緩慢性萎縮性胃炎進展的信號通路，包括NF-κB信號通路、PI3K/AKT/mTOR信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路、JAK/STAT信號通路等，發(fā)現(xiàn)中藥對信號通路的調(diào)節(jié)機制往往是多因素、多途徑的。故而半夏瀉心湯治療胃腸道系統(tǒng)疾病的機制同樣具有多樣性和多靶點，對消化道組織細胞的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)化等過程均發(fā)揮一定影響，對消化道疾病的防治具有重要意義。

現(xiàn)代藥理學(xué)表明，半夏瀉心湯可以通過抑制幽門螺旋桿菌以及降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）起到保護和修復(fù)胃黏膜的作用，并且它可以通過雙向的調(diào)節(jié)機制恢復(fù)胃腸道動力，消除相關(guān)炎性反應(yīng)［14-16］。此外，半夏瀉心湯保護胃黏膜的作用機制還可能與下調(diào)表皮生長因子（EGF）、上調(diào)前列腺素Ⅰ（PGⅠ）和胃泌素（GS）的表達相關(guān)［17］。而Bai等［18］選用60只6周齡健康大鼠建立慢性萎縮性胃炎后，分別以3種不同劑量（6、12、24 g·kg-1·d-1）的半夏瀉心湯對大鼠進行灌胃治療，并在24周后對大鼠實施安樂死以收集胃組織標本，結(jié)果顯示：3種劑量的半夏瀉心湯均能顯著逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎造成的不良反應(yīng)，與對照組相比，服用半夏瀉心湯的大鼠炎癥細胞浸潤減少，胃黏膜形態(tài)改善、厚度增加，胃腺體數(shù)量增加，血清胃泌素水平升高，炎癥分級明顯降低（均P＜0.01），表明半夏瀉心湯抗炎作用顯著，對慢性萎縮性胃炎療效良好，有利于阻止其進展為早期胃癌。另外，半夏瀉心湯降低Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，關(guān)閉Nrf2信號通路，降低NQO1、GST的表達水平，實現(xiàn)正常的氧化-抗氧化平衡可能是其治療慢性萎縮性胃炎的作用機制之一［19］。

另有研究證實：半夏瀉心湯可以通過抑制TLRs/NF-κB通路改善感染幽門螺旋桿菌大鼠的炎癥介質(zhì)釋放從而發(fā)揮抗炎作用［20］。徐鳳等［21］通過建立三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)小鼠實驗性潰瘍性結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)給予半夏瀉心湯治療的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠ZO-1和Occludin的表達水平顯著升高，提示半夏瀉心湯可能是通過升高這兩者的表達以保護潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜屏障。

半夏瀉心湯用于治療惡性消化道疾病的臨床進展

由于半夏瀉心湯治療胃腸道疾病具有良好療效，臨床中目前也考慮將其用于改善腫瘤化療引起的胃腸道反應(yīng)。呼永華和薛文翰［22］發(fā)現(xiàn)在采用半夏瀉心湯及托烷司瓊治療的治療組中，患者化療后第5天食欲不振及惡心嘔吐有效控制率達95.0%，明顯高于只采用托烷司瓊治療的對照組（65.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。龔儀棠［23］將接受化療后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的120例腫瘤患者隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯治療，結(jié)果顯示觀察組和對照組治療有效率分別為96.67%和86.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Li等［24］開展了一項前瞻性非隨機對照研究，納入80例Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后出現(xiàn)寒熱錯雜征的患者，將其分為試驗組（半夏瀉心湯+化療）和對照組，發(fā)現(xiàn)試驗組中94.3%的患者的寒熱錯雜征癥狀改善，而對照組僅為62.2%（P＜0.05），試驗組患者的中位無疾病生存期也遠高于對照組（22.371個月比13.932個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因此，半夏瀉心湯聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌患者可以明顯減緩患者寒熱錯雜征的臨床癥狀，并能夠有效減少化療相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量并且有效延長患者的無疾病生存期。

半夏瀉心湯用于治療惡性消化道疾病的臨床進展

研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯里的多種單藥活性成分均可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，對小鼠體內(nèi)的癌細胞增殖生長具有強力抑制作用［21］。Yan等［25］選取50只SPF-BALB/c裸鼠建立結(jié)腸癌裸鼠模型，用試劑盒檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）以及檢測血清促炎細胞因子、相關(guān)凋亡蛋白、炎癥和氧化應(yīng)激蛋白的表達水平，半夏瀉心湯可以降低裸鼠體內(nèi)SOD、MDA含量以及血清中的促炎細胞因子；蛋白印跡顯示，不同濃度半夏瀉心湯可增加Bax、Caspase-3、Caspase-9的蛋白表達，而Bcl-2的表達則降低；結(jié)果發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過凋亡途徑和MAPK/NFkB途徑對SW-480結(jié)腸癌裸鼠移植瘤有明顯的抑瘤作用。羅玉婷等［26］發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯部分成分與SRC、STAT3、TNF、IL6等靶點有較強親和能力，因此其可能通過抑制細胞增值、調(diào)控細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡及抗炎作用起到抗結(jié)腸癌作用；運用藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)和分子對接方法，通過重要數(shù)據(jù)庫、中國藥典和文獻查閱，收集了半夏瀉心湯中7種中藥的化學(xué)成分和作用靶點，以探究其用于治療結(jié)腸癌的潛在分子機制；其預(yù)測結(jié)果表明，半夏瀉心湯共有190個活性成分和324個相應(yīng)靶點，涉及74個結(jié)腸癌潛在靶點；Cytoscape拓撲分析顯示了11個關(guān)鍵靶點，如STAT3、TP53、AKT1、TNF、IL6和SRC，以及10個核心成分，如槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、小檗堿和6-姜辣素；在富集分析中，共獲得106個KEGG通路，主要涉及PI3 K-AKT信號通路、TNF信號通路和TP53信號通路；分子對接結(jié)果表明，黃芩素、小檗堿、甘草酸和6-姜辣素與SRC、STAT3、TNF和IL6有很高的親和力，提示半夏瀉心湯有抑制結(jié)腸癌細胞增殖、調(diào)節(jié)其細胞周期及誘導(dǎo)其凋亡的作用。

另外，崔國寧等［27］通過觀察半夏瀉心湯對骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）外泌體與人胃癌細胞BGC-823增值的影響，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可抑制BMSCs外泌體誘導(dǎo)的BGC-823細胞增殖，其機制可能與下調(diào)Shh、Smo、Ptch1、Gli1及C-myc mRNA表達，抑制Shh信號通路有關(guān)。Feng等［28］研究了半夏瀉心湯在胃癌中作用程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的調(diào)節(jié)機制，其收集了服用了方劑的胃癌患者的標本和一般基線數(shù)據(jù)，用免疫組化監(jiān)測PD-L1、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）、表皮生長因子受體（EGFR）、干擾素γ受體（IFNGR）和Toll樣受體4（TLR4）的表達，用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清標本中EGF、IFNG和白細胞介素6（IL-6）的表達，并同時進行細胞實驗和動物實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌患者組織中PF-L1、HIF-1、EGFR、IFNGR和TLR的表達明顯增加，血清中EGF、IFNG和IL-6的表達增加，半夏瀉心湯及其主要成分對PD-L1調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中每個通路的關(guān)鍵分子都有靶向作用。細胞實驗表明，半夏瀉心湯可抑制PD-L1、HIF-1、EGFR和TLR4的表達，但對IFNGR的表達無明顯影響，從而抑制胃癌細胞增值和促進細胞凋亡，該結(jié)果與胃癌小鼠的動物實驗結(jié)果一致。因此，半夏瀉心湯可以對主要癌基因的多靶點、多途徑調(diào)控，從而抑制腫瘤細胞。

結(jié)論與展望

半夏瀉心湯對抑制胃液分泌等療效確切，對胃腸道有保護和調(diào)節(jié)功能。同時，本文總結(jié)了半夏瀉心湯通過抑制細胞增值、調(diào)節(jié)細胞周期、誘導(dǎo)細胞凋亡和抗炎作用發(fā)揮抗癌效果，且是通過多成分、多靶點、多途徑的分子機制，因此用其治療化療所致的嘔吐在臨床中有非常廣泛的應(yīng)用前景?；诖耍P者擬開展一項“半夏瀉心湯聯(lián)合谷氨酰胺對大鼠化療相關(guān)性腹瀉腸道屏障功能的影響”，以更深入地探索半夏瀉心湯在化療治療中的療效及作用機制。