巫美平，高敏，黎雅倩，王必勤

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029）

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經異常（閉經、月經稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高、雌激素水平波動性下降的一種疾病[1]。對于卵巢功能下降的描述，經歷了數(shù)十年的研究和探索，1942年Fuller Albright第一次提出“原發(fā)性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）”[2]，1950年Atria提出的卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）替代了“原發(fā)性卵巢功能不全”，并應用于臨床長達數(shù)十年之久[3]。長時間的研究發(fā)現(xiàn)卵巢功能的衰退表現(xiàn)多樣、病因復雜且呈進行性發(fā)展，故2008年美國生殖協(xié)會又重新啟用了1942年的概念[4]。2016年歐洲人類生殖與胚胎學學會（ESHRE）認為早發(fā)性卵巢功能不全的描述能夠更恰當?shù)伢w現(xiàn)疾病的發(fā)生及發(fā)展，并將診斷關口前移（即FSH＞25 IU/L），以達到早期診斷、早期治療的目的[5]。

POI因其低雌激素狀態(tài)伴發(fā)有潮熱盜汗、陰道干澀等癥狀，使得骨質疏松癥及心血管疾病的遠期風險增加，其所帶來的社會家庭壓力嚴重影響女性的工作生活。目前該病發(fā)病機制尚不明確，治療首推激素替代療法。雖然激素替代療法能夠減輕患者的臨床癥狀，但其并不能挽救卵巢功能，且激素替代療法的周期長，部分患者依從性較差。近年來，干細胞移植等前沿治療方法也被提出并進行了相關的研究，但目前仍處于基礎科研階段，尚未進行臨床推廣。中醫(yī)治療從整體出發(fā)，兼調五臟，副作用小，患者依從性好，具有一定的臨床優(yōu)勢。

王必勤教授為國內著名中西醫(yī)結合婦科專家，師承全國名老中醫(yī)郭志強，為郭志強名家研究室負責人。王必勤教授從事婦科臨床工作三十余年，對治療早發(fā)性卵巢功能不全積累了豐富經驗，筆者師承王必勤教授，現(xiàn)將其對POI的認識及系統(tǒng)治療思路介紹如下。

1 病因病機

1.1 以腎為本，他臟失調 中醫(yī)學沒有POI的病名。根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點，本病屬于中醫(yī)學中“年未老經先斷”“月經后期”“月經過少”“閉經”“不孕”“絕經前后諸證”等范疇。《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”[6]腎為先天之本，主藏精，腎精是促進人體生長、發(fā)育及生殖最基礎的物質。天癸是腎精的進一步演化，主宰生殖功能。天癸至，則月事以時下，天癸竭，則月經斷絕。腎精強盛，天癸來源充盛，沖任氣血滿溢，促進女子胞宮發(fā)育成熟，則生殖機能強盛。故王必勤教授認為腎-天癸-沖任-胞宮軸失調是導致卵巢功能紊亂的根本原因。

POI的患病人群年齡跨度較大、臨床表現(xiàn)各不相同，但卵巢功能的衰退總與腎精虧虛密切相關，腎精虧虛是POI的核心環(huán)節(jié)。但王必勤強調人是一個整體，五臟六腑之間互相聯(lián)系、互相影響，其他臟腑功能的失調同樣能夠導致POI。特別是21世紀以來，女性工作壓力驟升，加之以瘦為美之風盛行，肝郁、脾虛、心火亢盛等常常作為POI的始動環(huán)節(jié)影響腎臟功能。肝腎同居于下焦，腎為肝母，肝腎同源，精血同源，相互轉化，陰液相通，同時為女子的生長發(fā)育提供精微物質。腎為先天之本，脾為后天之本，先天后天相互資生，相互促進，二者協(xié)調平衡互為基本。心為五臟六腑之大主，心腎相交，水火既濟，則心陽下降于腎，使腎水不寒，腎陰上濟于心，使心火不亢。若肝血虧乏，后天不養(yǎng)先天，腎水無從得化，天癸既竭，胞脈虧虛，血從何得下？正如《傅青主女科》曰：“經云：女子七七而天癸絕。有年未至七七而經水先斷者，人以為血枯經閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎！”[7]故王必勤教授強調，臨證治療POI不僅僅要注重患病程度的判斷，更重要的是審證求因，辨證論治，切勿將“腎精虧虛”奉為圭臬，忽視其他臟腑，犯虛虛實實之戒。

1.2 陰陽氣血變化為機 月經有著特殊的陰陽氣血轉化周期，也是反映卵巢功能的直接外在表現(xiàn)。行經期子宮泄而不藏，氣為血帥，推動經血排出達到重陽轉陰的狀態(tài)；經后期血海空虛，腎水、氣血等陰精逐漸恢復，此期為陰長漸盛之時；經間期，即氤氳之機，陰精已盛，重陰必陽，陰盛則陽動，此期陽氣稍稍推動卵子則破出，此為陰陽轉換關鍵時期；經前期，陽逐漸升發(fā)至盛，陰陽俱盛，血海沖任滿溢為孕育做準備，若未受孕則開始新的周期。

王必勤教授認為，卵巢功能衰退最重要的表現(xiàn)即月經周期的紊亂，月經的紊亂歸根究底是陰陽氣血失去正常節(jié)律導致的。因此治療POI重在恢復陰陽氣血之平衡，順應患者就診時所處的月經周期規(guī)律進行補虛瀉實。同時，王必勤教授強調女子以氣血為本，婦女一生的各種生理如經、帶、胎、產、乳無一不是氣血所化[8]，若氣血來源不足，損耗不斷，卵巢失于滋養(yǎng)，功能必受影響，故治療上推崇傅青主“不損天然之氣血，便是調經之大法”的觀念，選藥上多選用平補之品，避免過于溫燥而傷氣血[7]。

1.3 痰、瘀病理產物不可忽視 王必勤教授強調POI的病因復雜，臨床患者大多虛實夾雜、癥狀并見，治療需辨清標本，抓住主次。王必勤教授依據(jù)當今女性生活飲食調攝不當，或墮胎行宮腔操作等情況，認為POI患者夾痰、夾瘀者不在少數(shù)。飲食不節(jié)，日久損傷脾胃，脾胃運化失常，水濕內聚，痰濕始生，阻滯脈絡，痰瘀互結，氣血運行失暢，胞宮失養(yǎng)，久之發(fā)為POI。

2 治療思路

2.1 分類而治 王必勤教授依據(jù)女性月經周期進行分期施治，始終倡導治療婦科疾病必須中西結合，以防延誤病情。她認為女性月經生理周期至關重要，順應周期的陰陽變化是治療POI之大法，臨床治療常結合婦科B超、性激素六項、基礎體溫（BBT）等輔助手段判定病情，依據(jù)月經周期運用序貫療法恢復陰陽轉化節(jié)律。

POI患者的基礎情況多變，初診患者多以月經稀發(fā)、閉經、不孕就診，針對不同情況的婦女，需要采取不同的治療思路，臨床上多依據(jù)月經情況進行調理。

2.1.1 月經稀發(fā) 對于早期POI患者，最早出現(xiàn)的癥狀多為月經提前漸至月經稀發(fā)，此時患者多能自行來潮，但周期及經量多有相應的改變，故對于此類患者治療以恢復規(guī)律月經為主要目的。針對這一類患者，多采取郭氏中藥序貫療法幫助機體恢復陰陽平衡。

若患者B超未見成熟卵泡，基礎體溫尚未升高，詢問患者未見過拉絲白帶，則此期為經后期（卵泡期）。此時血?？仗摗㈥幘珔T乏，胞宮失于濡養(yǎng)，應當注重補益陰精氣血促使陰長至盛，為氤氳之時提供物質基礎，方用育胞湯加減。常用藥物：菟絲子、女貞子、枸杞子、當歸、熟地黃、黃精、黨參、益母草、續(xù)斷、牛膝、川芎、淫羊藿等。此方以五子衍宗丸、四物湯、二至丸加減而成，方中菟絲子、女貞子、枸杞子、熟地黃、黃精益陰滋腎，使陰精來源充足；熟地黃、當歸、川芎氣血雙補；續(xù)斷、牛膝肝腎同補，使乙癸充足；“善補陰者，必于陽中求陰”[9]，淫羊藿補益腎陽，陰得陽升而泉源不竭；益母草活血使全方補而不滯；全方共奏滋腎益陰，氣血雙補之效。

當卵子逐漸發(fā)育成熟，B超可見成熟卵泡，基礎體溫由下降迅速轉至升高并可見拉絲白帶時，此期為排卵期（經間期）。依據(jù)陰陽變化，此期腎中之陰精已盛，陰盛則陽動，王必勤教授強調排卵是“陽動”的過程，陽性主動，動則生變[10]。此時需少佐助陽活血之品以助破卵，方用促排卵湯加減，常用藥物：當歸、丹參、羌活、菟絲子、黨參、枸杞子、續(xù)斷、牛膝、細辛、三棱、莪術、水蛭、澤蘭、紫石英、皂角刺、益母草等。此方為育胞湯加減而來，減去女貞子、熟地黃、黃精等較為滋膩之品恐礙“陽動”。王必勤教授認為排卵本是自傷性的過程，若不能順利破卵極易形成瘀血阻滯，臨床常見的卵泡不破裂綜合征就是其中一種表現(xiàn)，運用活血破血藥物使胞脈通暢，可開通下元，增加排卵的“動力”，同時可預防瘀血的形成，故加用丹參、三棱、莪術、水蛭、澤蘭等行氣活血之品。水蛭祛瘀而不傷正，如張錫純贊水蛭“存瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而血瘀默然于無形，真良藥也”[11]。方中菟絲子、黨參、當歸等藥物可防大量活血化瘀之品傷及氣血。經間期本為陰盛陽動之機，此時僅需少許助陽之品推動即可實現(xiàn)陰陽轉化?！侗静萁浭琛吩疲骸白鲜?，性暖而補，為暖子宮之要藥，填下焦、走腎臟，益心肝，通血脈，鎮(zhèn)墜虛火使之歸元?！盵12]紫石英引一身之陽氣歸于腎臟以助腎氣推動排卵。此期本為受孕之時，《本草通玄》有云“蓋苦寒之味，行天地肅殺之令，非長養(yǎng)萬物者也”[13]。

若卵子排出，黃體形成，B超可見黃體征象，基礎體溫持續(xù)維持高溫，則此期為黃體期（經前期）。經前期為陰陽消長中陽生的高峰階段，陰精已滿，陽氣生發(fā)，此期應注重陽氣的溫補，促使陰陽俱盛。方用兩固湯加減，常用藥物：熟地黃、覆盆子、枸杞子、菟絲子、鎖陽、當歸、續(xù)斷、淫羊藿、巴戟天、牛膝、山藥等。此時雖需補益陽氣，但切忌使用大熱之品，POI患者陰精本不足，大熱溫燥之品必傷陰耗氣動血，故補陽需在固護陰精的基礎上再選用甘溫之品輔助陽氣生長。方中覆盆子、女貞子、枸杞子取自五子衍宗丸，可補益肝腎；當歸、熟地黃養(yǎng)血填精；牛膝補益肝腎，引血歸于胞宮，續(xù)斷補而不滯，調理沖任，有安胎之效，兩者相須為用，固護沖任；山藥補腎氣，兼能滋腎陰，并具收澀之性，配合覆盆子固護陰精氣血；巴戟天、鎖陽、淫羊藿均為甘溫補陽之品，補肝腎之精，溫腎中之陽。

經期血室正開，此時應順應子宮泄而不藏的特點促進經血排出，為下一周期奠定良好開始。臨床常選用養(yǎng)血活血調經之品疏通胞脈，使瘀血去，新血生。方用養(yǎng)血調經湯加減，常用藥物：黨參、丹參、益母草、當歸、川芎、熟地黃、牛膝、赤芍、澤蘭、桃仁、紅花、水蛭、三棱、莪術、紅藤等。本方以桃紅四物湯為底養(yǎng)血活血；丹參、益母草、牛膝、澤蘭、水蛭、三棱、莪術、紅藤增加活血散瘀之功；黨參健脾益氣，以防大量活血藥物傷及正氣；全方活血養(yǎng)血，補而不滯。

2.1.2 月經停閉 此類患者月經久未來潮，或長期使用人工周期療法，停藥則月事無法自行來潮。性激素六項提示FSH明顯升高，B超未見成熟卵泡、內膜偏薄，部分患者子宮、卵巢體積減小/偏小，甚或卵巢回聲變實，測基礎體溫無雙相變化?；颊叨喟橛写萍に厝狈Φ陌Y狀，如常見的潮熱盜汗、性欲減退等?！夺t(yī)學正傳》有云：“月水全借腎水施化，腎水即乏，則經水日以干涸?！盵14]傅青主同樣多次強調“經水出諸腎”，“腎水足則月經多”[7]。女子之月經以陰分為基礎，故考慮此類患者腎水干涸、血?？仗摗㈥幘珔T乏，胞宮失于濡養(yǎng)，精血匱乏，源斷其流，子宮無血可下，此時當務之急為益腎填精，滋補陰血，養(yǎng)卵巢促進卵泡生長，不強求月經來潮。陰陽本互根互用，陰竭陽亦虧，故處方多以育胞湯及兩固湯同用加減以挽救漸涸之陰陽氣血。有形之血不能速生，草藥之力又較為薄弱，故增加阿膠、鹿角膠、紫河車等滋補之品。正如《臨證指南醫(yī)案》所言：“草木藥餌，總屬無情，不能治精血之憊。”[15]血肉有情之品，質重味厚，以有形之物方能充養(yǎng)有形之質[16]。此類患者多陰中干澀，在服藥的同時，囑咐患者注意分泌物的變化可有助于判斷藥物之療效。在此基礎上結合B超等輔助檢查手段判斷卵泡的生長及發(fā)育，依據(jù)卵子情況及時調整治療方案。當機體氣血津液處于較為充足階段時，患者卵泡逐漸生長，月經逐漸恢復來潮，此時改為序貫療法幫助恢復整體陰陽協(xié)調。但這一過程相對緩慢，不論醫(yī)者還是患者都需保持良好的耐心，堅持服藥。

2.1.3 生育需求 對于有生育需求的POI患者，當尤為注重患者卵泡的發(fā)育與排卵。故臨床依靠多種方法判斷排卵時間，不論是基礎體溫測定、B超監(jiān)測或者排卵試紙測定，指導同房是這類患者必不可少的課程。王必勤強調對于有需要的患者自然妊娠與輔助生殖應當同時進行，幫助患者盡快實現(xiàn)妊娠愿望。

對于無生育需求的患者，治療的主要目的是恢復規(guī)律月經及緩解癥狀。此類患者多不能接受長久的激素替代療法，轉而尋求中醫(yī)藥治療，故治療上可放慢節(jié)奏，以滋養(yǎng)卵巢恢復功能為主，改善雌激素缺乏導致的一系列癥狀，不強求促排卵治療。

2.2 安神是妙法 王必勤常言：“卵巢全靠養(yǎng)，安神是妙方。”《云笈七簽》云：“夫人只知養(yǎng)形，不知養(yǎng)神；不知愛神，只知愛身。不知形者載身之車也，神去則人死，車敗則馬奔?！盵17]《素問·移精變氣論篇》強調：“得神者昌，失神者亡?！盵6]POI是以腎精虧虛為主，伴隨其他臟腑功能失調，氣血紊亂等綜合病因導致的疾病。在治療上無法兼顧所有的異常，故當抓住樞機，理順病機而治。神作為人體生命活動的主宰，能夠協(xié)調五臟生理功能、統(tǒng)籌氣血津液的輸布、調暢情志活動，為萬物生長之樞紐。臨證無從下手時，首先考慮安神為先，以神養(yǎng)形，故臨床治療多選用鱉甲、龍骨、牡蠣、合歡花、首烏藤、酸棗仁等藥物養(yǎng)心安神，幫助卵巢功能恢復。此外，心理調攝、言語疏導也是安神的重要處方之一。

2.3 臨證加減 POI病因病機復雜，臨床常見虛實夾雜之象，始動病機多樣?；颊叨酁橛g期婦女，此時所需承擔的家庭、社會責任較重，壓力較大，且此病并非一日而成，病程日久，患者多已遍尋醫(yī)家診治無果，故臨床可見一系列肝腎陰虛，心火亢盛征象，如煩躁易怒、悲傷欲哭、焦慮抑郁等情緒改變，此時需注重疏肝理氣，養(yǎng)血柔肝，潛降心火。但應注意疏肝之品多香燥截陰，疏肝需在養(yǎng)血基礎上進行，順應肝臟體陰用陽之性，柔肝勝于疏肝[18]。常選用藥物有白芍、月季花、郁金、凌霄花等。雖此時可見熱象，需知此為腎水干涸，心火無制，虛火上擾，應在滋陰基礎上加入少量清熱藥物，切勿大量選用苦寒藥物直折其火，正如《類經附翼》云：“虛火者，真陰之虧也，真陰不足，又豈苦劣難堪之物，所能填補？矧沉寒之性，絕無生意，非惟不能補陰，抑且善敗真火”[19]。常用藥物有石斛、墨旱蓮、黃精、山慈菇、夏枯草等。女子以氣血為本，脾胃為后天之本，良好的脾胃功能是氣血生化之根本，加之現(xiàn)今飲食不規(guī)律者眾多，故王必勤十分注重飲食及二便的問診以評估脾胃功能，若脾胃不足，則常選用白術、黃芪、黨參等補脾益氣，山楂、麥芽、神曲、雞內金、萊菔子等促進運化。

3 總結

POI是婦科臨床疑難病，病因至今尚未明確，缺乏有效治療手段。王必勤教授根據(jù)自身臨床實踐和觀察，結合古典論著，認為POI與腎精虧虛密切相關，臨床治療上以腎精虧虛的程度所引發(fā)月經失調情況及生育需求為分類標準，制定不同治療方案，獨辟蹊徑從“以神養(yǎng)形”理論著手，以補腎填精為基本法則，兼調其他臟腑，注重中西結合，利用中藥序貫療法恢復卵巢功能。對于月經失調且無生育需求者，治療強調恢復月經基本節(jié)律，以改善癥狀為主；對于有強烈生育欲望的患者，則在前者的基礎上促進排卵，盡快實現(xiàn)患者妊娠需求。此外，王必勤教授強調情志及生活調攝的重要性，常囑患者規(guī)律作息，戒除不良嗜好，治療與養(yǎng)護并舉，共筑良好的卵巢功能。