許滸， 王璐瑤， 溫小梅， 楊魁， 王仁生， 何亦輝

(1.中陜核核盛科技有限公司，陜西 西安 710100； 2.蘇州大學(xué) 放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國家重點實驗室，江蘇 蘇州 215123)

大部分實體腫瘤主要表現(xiàn)為通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移擴散[1-2]，傳統(tǒng)外科手術(shù)中的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可能導(dǎo)致過度治療[3]。前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)活檢結(jié)果能準(zhǔn)確預(yù)測轉(zhuǎn)移情況，從而使大量早癌患者無需淋巴清掃，避免并發(fā)癥[4]，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示這部分患者的局部控制率和遠(yuǎn)期生存率與接受淋巴結(jié)清掃的患者無顯著差別[3]。在精準(zhǔn)外科下，SLN活檢已是乳腺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤等手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)組成部分[2,5]。

確保SLN活檢成功率和準(zhǔn)確性的核心問題之一是術(shù)中實時、動態(tài)的檢測SLN[3]，目前更多的還是依賴醫(yī)生觀察和觸診的方法[6]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射導(dǎo)向外科(radio-guidance surgery, RGS)為該問題的解決提供了可能[7-8]。從1990年起[9]，核素示蹤的手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)在SLN活檢的臨床實踐中廣泛應(yīng)用[5,10]。相比手持式伽馬計數(shù)器(Gamma probe)，基于伽馬相機的核素顯像通過可視化提高了SLN檢出能力[11]，在SLN顯影方面有更大臨床應(yīng)用價值[12]，近年來受到關(guān)注[7,10]。目前，一些小型化伽馬相機的實驗室和商業(yè)化系統(tǒng)已被開發(fā)[13]，一種是手持式的(如CrystalCAM)，另一類是連接在關(guān)節(jié)臂上的(如Sentinella)，這些成像系統(tǒng)可以放置在手術(shù)室中[10]。SLN顯像對伽馬相機的系統(tǒng)空間分辨有要求[7]，通常伽馬成像的空間分辨和靈敏度是相互制約的[5]，高空間分辨的術(shù)中伽馬相機一般在靈敏度上表現(xiàn)不足[10]。然而，臨床研究表明，SLN的檢出率主要取決于伽馬相機的靈敏度表現(xiàn)。目前，現(xiàn)有設(shè)備為保證檢出率，需較長的采集時間來定位低活度水平的SLN[13]，因此，在術(shù)中導(dǎo)航應(yīng)用的實時性表現(xiàn)不夠[5]。

基于閃爍晶體陣列和半導(dǎo)體光電器件硅光電倍增器(silicon photo-multiplier, SiPM)的像素型閃爍探測器具有空間分辨和探測效率高、時間響應(yīng)快和信息測量準(zhǔn)確、尺寸緊湊、低成本等特點，是能術(shù)中應(yīng)用的切實可行且有潛力的伽馬探測結(jié)構(gòu)。針對SLN顯影的臨床手術(shù)剛需，本文采用YSO晶體和SiPM設(shè)計結(jié)構(gòu)緊湊的高分辨像素型探測器，并兼顧靈敏度性能指標(biāo)，選擇與晶體陣列匹配的平行孔準(zhǔn)直器，開發(fā)一套小型伽馬相機原型機，以期實現(xiàn)對目標(biāo)的高分辨、實時成像。

1 伽馬探測器設(shè)計

相比半導(dǎo)體探測器，如碲鋅鎘(cadmium-zinc-telluride, CdZnTe)，基于閃爍晶體的像素型探測器方案具有成本優(yōu)勢，更有利于伽馬成像系統(tǒng)在術(shù)中導(dǎo)航領(lǐng)域的應(yīng)用推廣。碘化鈉(sodium iodide, NaI)是目前廣泛應(yīng)用于單光子探測的閃爍晶體，但它易潮解，難以加工制造出像素型探測器。近年來，具有高光輸出、衰減快速、無本底輻射、不潮解等優(yōu)點的硅酸釔(cerium doped silicate yttrium, YSO)閃爍晶體在輻射探測領(lǐng)域受到關(guān)注，并且國內(nèi)加工工藝成熟、成本可控。故本文采用基于YSO閃爍晶體的像素型探測器方案?？紤]到SLN尺寸在1 cm以下[14]，且可能緊挨鄰近的淋巴結(jié)(<5 mm)[15]，對伽馬成像的空間分辨有較高的要求[7]。YSO由于不潮解，可加工出小于1 mm的像素單元，近年已成功應(yīng)用于單光子成像系統(tǒng)[16]，實現(xiàn)了高分辨成像。為得到較好的固有空間分辨，選用0.8 mm×0.8 mm×6.0 mm的YSO晶體條設(shè)計。根據(jù)術(shù)中導(dǎo)航所需的探測面積(5 cm×5 cm[13])，構(gòu)建50×50的YSO晶體陣列。術(shù)中為便于醫(yī)生操作，要求成像系統(tǒng)小型化，因結(jié)構(gòu)緊湊的SiPM相比于光電倍增管(photo multiplier tube, PMT)有優(yōu)勢，本文選用SiPM面陣作為閃爍晶體陣列后端的光電探測器件。并且為了改善收集光的均勻性以及晶體條的分辨，在晶體陣列和SiPM面陣之間加入光導(dǎo)[17]。準(zhǔn)直器方面，采用與晶體陣列匹配的平行孔準(zhǔn)直器，為了使穿過準(zhǔn)直器平行孔的射線大概率被探測單元檢測到，而不是落在單元的間隔上，準(zhǔn)直器的孔應(yīng)與晶體陣列的晶體條一一對應(yīng)[18]。根據(jù)上述幾何匹配原則以及圓形平行孔準(zhǔn)直器的經(jīng)驗公式[19]計算準(zhǔn)直器參數(shù)，在厚度為5 mm時，間隔穿透率滿足要求(<5%)的情況下，選取了孔徑為0.65 mm，孔與孔中心間距為1.0 mm的設(shè)計。

2 伽馬相機系統(tǒng)設(shè)計

2.1 伽馬探測器研制

本文研制的伽馬探測器單元，由一個50×50的YSO晶體陣列和一個8×8的SiPM面陣組成，中間通過光導(dǎo)而相互耦合在一起，如圖1所示。

圖1 伽馬探測器單元組成Fig.1 Composition of the gamma detector unit

晶體陣列的每一個晶體條橫截面尺寸為0.8 mm×0.8 mm，厚度為6.0 mm，6面都做拋光表面處理，除與光導(dǎo)耦合的晶體面外其他5面用0.2 mm厚的硫酸鋇(BaSO4)粉末包裹，晶體條中心間距為1.0 mm。晶體陣列四周再各加0.2 mm厚的BaSO4粉末以及遮光鋁箔包裹，最終橫截面尺寸為50.64 mm×50.64 mm。SiPM面陣選用Onsemi公司的MICROFJ-60035-TSV，該SiPM感光面積為6 mm×6 mm，封裝尺寸為6.13 mm×6.13 mm，相鄰SiPM中心距離為6.33 mm，這樣SiPM面陣的外圍尺寸也為50.64 mm×50.64 mm。為維持穩(wěn)定的SiPM工作電壓，實驗采用帶溫度反饋控制的電源板給SiPM面陣供電。針對SiPM面陣通道數(shù)較多的情況，基于電容多路復(fù)用的方法[20]開發(fā)位置編碼板，將前端8×8的SiPM通道信號壓縮為4個通道的位置編碼信息，大大減少了信號通道數(shù)和電子學(xué)復(fù)雜度。形成如圖2所示的基于SiPM面陣的光電探測模塊。中間的50.64 mm×50.64 mm橫截面積的光導(dǎo)為有機玻璃材質(zhì)，采用全拋光的表面處理方式。光導(dǎo)厚度依據(jù)晶體尺寸和SiPM單元大小來選擇。文獻(xiàn)[17]采用3 mm×3 mm的SiPM單元解析約1 mm×1 mm的晶體，研究光導(dǎo)厚度對晶體分辨圖的均勻性和對邊緣晶體的分辨能力的影響，確定最佳光導(dǎo)厚度為1.5 mm，考慮到本文的SiPM單元大小約為晶體間距的6倍，所需光導(dǎo)厚度至少為1.5 mm的2倍。通過實驗，比較了3、4、5和6 mm光導(dǎo)厚度的晶體分辨效果，確定最佳厚度為4 mm。

圖2 基于SiPM面陣的光電探測模塊Fig.2 Photo-detection module based on SiPM array

采用2個上述探測器單元，組成約50 mm×100 mm探測面的伽馬探測器，具體參數(shù)如表1所示，能完全滿足術(shù)中SLN顯影對成像視野的要求?；阪u合金(95%W，3.5%Ni，1.5%Cu)材料自制準(zhǔn)直器，通過機加工的方式加工圓形平行孔。將探測器單元前端的晶體條中心與準(zhǔn)直孔中心一一對應(yīng)后通過機械結(jié)構(gòu)固定，封裝在外殼里(如圖3(a)所示)，外殼內(nèi)壁有1層2 mm厚的鉛皮，可屏蔽其他方向的射線，以保證圖像質(zhì)量。組裝后的伽馬探測器(如圖3(b)所示)的重量約為0.8 kg。

表1 伽馬探測器參數(shù)Table 1 Specifications of the gamma detector

2.2 數(shù)據(jù)采集和后處理

基于像素型伽馬探測器，進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和圖像處理，集成如圖4所示的一套術(shù)中導(dǎo)航用伽馬相機原型機。對伽馬探測器輸出的4×2路脈沖信號放大和成形后使用50 MHz模數(shù)轉(zhuǎn)換器(analog to digital converter，ADC)進(jìn)行轉(zhuǎn)換。并傳輸?shù)浆F(xiàn)場可編程門陣列(field programmable gate array, FPGA)進(jìn)行信息提取，通過重心法定位原理得到二維分布，同時求和得到能量信息。FPGA再將信息通過網(wǎng)線傳至計算機，進(jìn)行晶體分割、線性校正、能量校正和一致性校正的后處理，并通過平滑和雙線性插值處理得到圖像像素大小為0.5 mm×0.5 mm的最終平面圖像。將一個22Na放射源放置在距探測器正上方約 20 cm處，均勻照射整個晶體陣列，得到探測器的晶體分辨圖(如圖5所示)，探測器能解析大部分0.8 mm×0.8 mm橫截面尺寸的YSO晶體，同時，圖中顯示出探測器中間即2個探測器單元拼接的地方存在探測死區(qū)。并通過實驗測得在140 keV能量下探測器的平均能量分辨率約20%。

圖3 伽馬探測器Fig.3 Gamma detector

圖4 伽馬相機系統(tǒng)集成示意Fig.4 Integration schematic of the gamma camera system

圖5 晶體分辨圖Fig.5 Flood histogram

3 性能評估與討論

3.1 Micro Derenzo成像實驗及結(jié)果分析

為了直觀評價伽馬相機的空間分辨能力，本文使用自制的Micro Derenzo模體進(jìn)行成像實驗。模體采用有機玻璃材質(zhì)制成，整體呈圓形，直徑3.5 cm，厚度0.8 cm，內(nèi)部分為6個扇區(qū)：每個扇區(qū)內(nèi)，有一組整齊排列的直徑相同的小圓柱，相鄰圓柱的孔心間距為圓柱直徑的2倍。各扇區(qū)的圓柱直徑尺寸從小到大依次為0.7、1.0、1.2、1.6、2.0、2.4 mm，如圖6所示。

圖6 Micro Derenzo模體Fig.6 Micro Derenzo phantom

首先將1.7 mCi的99 mTc放射源均勻灌入Micro Derenzo模體的每個孔內(nèi)，然后將模體分別放在伽馬相機的左邊和右邊進(jìn)行2次成像實驗(成像距離為距準(zhǔn)直器正前方0 cm處)，每次10 min，設(shè)置中心在140 keV能峰的30%能窗。對整個Micro Derenzo模體的成像圖進(jìn)行分析，從孔徑最大的扇區(qū)開始，觀察同一扇區(qū)內(nèi)的相鄰孔是否能視覺上直觀區(qū)分，定性評價伽馬相機的2個伽馬探測器單元的系統(tǒng)空間分辨表現(xiàn)。Micro Derenzo模體在伽馬相機的左邊和右邊的成像結(jié)果如圖7所示。從結(jié)果可以看出，系統(tǒng)能清晰區(qū)分1.6 mm直徑的柱源陣列。

圖7 Micro Derenzo模體圖像Fig.7 Images of the Micro Derenzo phantom

同時，采用另一個Micro Derenzo模體，將99 mTc放射源注入到圖6所示紅色小圈內(nèi)的3個圓柱孔(直徑均為1.0 mm)內(nèi)，總活度為589 μCi。在5 mm、3 cm的成像距離各進(jìn)行2 min的圖像采集，設(shè)置中心在140 keV能峰的30%能窗，通過計數(shù)剖面曲線分析系統(tǒng)的空間分辨表現(xiàn)。圖8和9分別展示了5 mm和3 cm成像距離所對應(yīng)的模體成像結(jié)果，分析紅色虛線圈出的感興趣區(qū)域(region of interest, ROI)對應(yīng)的1 mm直徑柱源的X方向計數(shù)剖面以評價空間分辨表現(xiàn)，計算得到 5 mm處的半高全寬(Full-width at half-maximum, FWHM)為1.83 mm，3 cm處的FWHM為3.45 mm。計數(shù)剖面曲線由1 mm點源卷積了探測器響應(yīng)函數(shù)得到，實際的空間分辨要優(yōu)于曲線對應(yīng)的FWHM。從圖中看到，剖面曲線有拖尾，這可能是因準(zhǔn)直孔的平行排布，存在不同方向的孔間隔不一致的情況，從而導(dǎo)致點源圖像出現(xiàn)各向異性。

圖8 距離5 mm的模體成像圖和計數(shù)剖面曲線Fig.8 Image of the Micro Derenzo phantom at 5 mm distance and count profile of the image

圖9 距離3 cm的模體成像圖和計數(shù)剖面曲線Fig.9 Image of the Micro Derenzo phantom at 3 cm distance and count profile of the image

臨床常見的商用便攜式伽馬相機Sentinella[21]在3 cm成像距離的空間分辨為5.4～8.2 mm(取決于所選的針孔準(zhǔn)直器規(guī)格)[13]。實驗結(jié)果表明，本文所開發(fā)的伽馬相機在3 cm成像距離時能清晰分辨中心間距8 mm的3個柱源(圖8、9)，表明其有用于術(shù)中導(dǎo)航SLN顯影應(yīng)用的可行性。

3.2 靈敏度實驗及結(jié)果分析

參考小鼠SLN成像的放射性藥物活度水平[4]，取2個EP管，分別裝入380 μCi和108 μCi的99 mTc放射源，固定于成像平臺上，兩者中心間距為3 cm，實驗裝置如圖10所示。伽馬相機記錄2個EP管在不同成像距離、不同成像時間下的計數(shù)和圖像。從圖11可以看出，5 s成像時間下，2個EP管在12 cm遠(yuǎn)距離時仍可清晰分辨。結(jié)果表明該伽馬相機的靈敏度適用于實時成像應(yīng)用。相比左EP管，右EP管的圖像分辨率下降，考慮到活度差異主要影響圖像信噪比，并不會帶來空間分辨的差異，分析原因可能是右EP管位置剛好在2個探測器單元的拼接處、存在探測死區(qū)造成的，后期將通過圖像拼接的處理來改善。

圖10 靈敏度實驗示意Fig.10 Illustration of the sensitivity experiment

圖11 2個EP管在不同成像時間(5 s，10 s，20 s)的成像圖和ROI(白色虛線圈出區(qū)域)的計數(shù)剖面曲線Fig.11 Images of the two EP tubes and count profiles of the ROI (white dotted line) with different acquisition times (5 s, 10 s, 20 s)

對各成像距離下的60 s采集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在140 keV能峰下設(shè)定不同的能窗窗寬：20%、30%、40%，計算各能窗范圍下的系統(tǒng)靈敏度，得到圖12所示結(jié)果。

基于平行孔準(zhǔn)直器，伽馬相機的計數(shù)率都不會隨著感興趣的對象與準(zhǔn)直器的距離而顯著變化[18]，平行孔準(zhǔn)直器通常被認(rèn)為可以提供更高靈敏度，特別是在遠(yuǎn)距離成像時[7]。圖12的結(jié)果表明，靈敏度表現(xiàn)與理論基本一致。高靈敏度的Sentinella在臨床實踐中，為獲得50 mm×50 mm的成像視野，通常需將相機放置在距離患者表面超過5 cm處[4]，導(dǎo)致靈敏度下降到約0.5×10-4s-1/Bq[21]，同時帶來空間分辨的惡化(7.3～11.0 mm，取決于所用的針孔準(zhǔn)直器規(guī)格)[13]。本文所開發(fā)系統(tǒng)在遠(yuǎn)距離(10～12 cm處)時仍能保持高靈敏度水平(99 mTc，能窗30%，為約1.5×10-4s-1/Bq)；并且因采用平行孔準(zhǔn)直器，成像視野一致，覆蓋了術(shù)中導(dǎo)航SLN顯影所需范圍[13]，無需為獲得大成像視野采用遠(yuǎn)距離成像而造成關(guān)鍵性能惡化，表明其具有高性能成像能力。

圖12 不同成像距離下的靈敏度曲線Fig.12 Sensitivities measured at different imaging distances

4 結(jié)論

1)該系統(tǒng)有對SLN檢出的應(yīng)用能力，并能增強術(shù)中SLN顯影的時效性，有望解決術(shù)中導(dǎo)航應(yīng)用中SLN檢出率和實時成像的矛盾。

2)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大趨勢下，本文工作在惡性腫瘤的早期診斷和精準(zhǔn)手術(shù)中具有應(yīng)用前景，并且，5 cm×10 cm的探測面積還能擴展到其他應(yīng)用，如隱匿性病變定位、臨床前動物成像等。

今后將繼續(xù)提高整體系統(tǒng)性能，主要從2個方面入手，優(yōu)化探測器封裝以及讀出電路參數(shù)進(jìn)一步改善能量分辨率；以及改善平行孔準(zhǔn)直器的設(shè)計(排布和形狀)，并參考美國國家電氣制造商協(xié)會(National Electrical Manufacturer Association, NEMA)標(biāo)準(zhǔn)[22]對系統(tǒng)性能進(jìn)行全面評估和開展各種體模和臨床研究。