陳 敏，徐 悅，李健梅，袁 燕

（安寧市第一人民醫(yī)院金方院區(qū)藥學(xué)部 云南 安寧 650302）

糖尿病為一種發(fā)病率極高的代謝性疾病，中國(guó)有接近1 億糖尿病患者[1]，其中城市人口患病率明顯高于農(nóng)村，并且患者年齡呈降低趨勢(shì)。目前，臨床上主要采用的是飲食與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合的手法，當(dāng)兩者結(jié)合仍然無(wú)法保證患者的血糖在正常水平時(shí),則需要結(jié)合藥物進(jìn)行治療，口服降糖藥因其方便快捷，而且可持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)日漸成為廣大糖尿病患者常規(guī)的治療手段之一[2]。本文通過(guò)收集整理口服降糖藥相關(guān)的文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)近年來(lái)口服降糖藥的研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展，以提高糖尿病的治療效果。

1.高血糖的危害

人體高血糖的發(fā)生與高血壓、高血脂等疾病緊密相連。糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病率也顯著增加，較普通人增加2 ～3 倍。嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥可繼發(fā)感染以及各種微血管病變，同時(shí)研究表明，有效控制血糖降低糖尿病微血管并發(fā)癥。糖尿病還會(huì)引起一系列的慢性并發(fā)癥，如失明、腦梗死、慢性腎病等[3]。糖尿病是目前威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一。2016 年4 月6 日，世界衛(wèi)生組織發(fā)表了第一份全球糖尿病報(bào)告，其結(jié)果令人震驚[4]。報(bào)告指出，全世界有4 億多人患有糖尿病，占世界總?cè)丝诘?.5%；在過(guò)去40 年中，成年患者的人數(shù)翻了兩番，其中大多數(shù)在發(fā)展中國(guó)家。約90%的2 型糖尿病患者患有糖尿病，多見(jiàn)于成年人或老年人?；颊哌€在正常分泌胰島素，但負(fù)責(zé)接收和釋放葡萄糖的外周組織，肌肉、脂肪和肝臟細(xì)胞卻出問(wèn)題，失去了對(duì)胰島素的響應(yīng)。大多數(shù)2 型糖尿病患者在控制飲食和口服抗糖尿病藥物治療后可以穩(wěn)定地控制血糖，而少數(shù)有長(zhǎng)期病史的患者使用18 克胰島素來(lái)控制血糖。超重和肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、高血壓和高血脂都是造成2 型糖尿病發(fā)病高的原因。我國(guó)研究人員報(bào)告的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)糖尿病患病率為9.7%[4]。糖尿病是一種昂貴的疾病，需要治療，一旦發(fā)現(xiàn)，就必須終生服用藥物，因?yàn)槟壳盁o(wú)法治愈。

2.降糖藥的發(fā)展歷史

100 年前，糖尿病還是一種絕癥，跟現(xiàn)在的癌癥一樣可怕，人們對(duì)它束手無(wú)策，只能用殘忍又無(wú)用的饑餓療法。100 年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了一系列治療糖尿病的藥物，人們不再談“糖”色變。1957 年，二甲雙胍首次在臨床上使用。20 世紀(jì)70 年代它首先在法國(guó)上市，但當(dāng)時(shí)完全被胰島素的光芒吞沒(méi)了，而且還受到同類(lèi)產(chǎn)品苯乙雙胍退市的不利影響，長(zhǎng)期處于被冷落和誤解的狀態(tài)，直到1995 年才在美國(guó)得到了上市許可[4]?！岸纂p胍”誕生之后，增加胰島素敏感性的兄弟們一個(gè)接一個(gè)“誕生”，也誕生了不通過(guò)胰島素途徑直接降低血糖的“堂兄弟們”。它們都有各自的擅長(zhǎng)，可以針對(duì)不同類(lèi)型的患者發(fā)揮作用。糖尿病對(duì)人類(lèi)的健康構(gòu)成嚴(yán)重的危害，目前常通過(guò)食療以及口服降糖藥來(lái)控制糖尿病的發(fā)展。隨著對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)的不斷深入，也有了更多的發(fā)現(xiàn)，主要集中在控制葡萄糖代謝，增加人體胰島素受體的敏感性，以此來(lái)提高人體血糖的代謝。糖尿病作為一種進(jìn)展性疾病的發(fā)病率與日俱增，糖尿病的治療越來(lái)越受到重視。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制有了更好地了解，醫(yī)療水平和藥物治療水平得到了提高，新型抗糖尿病藥物也得到了發(fā)明。與此同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了治療糖尿病更有效的復(fù)合療法。我們應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇不同的藥物治療方案，使藥物的使用更加個(gè)性化，進(jìn)一步提高生存質(zhì)量。

3.新型口服降糖藥

3.1 噻唑烷二酮類(lèi)

3.1.1 代表藥物 目前市場(chǎng)上存在的咪唑烷二酮類(lèi)藥物比較多，已經(jīng)接連研制并且用于臨床一代、二代產(chǎn)品。常見(jiàn)的第一代產(chǎn)品主要為曲格列酮，二代產(chǎn)品中治療效果較好應(yīng)用較廣的主要為比格列酮以及羅格列酮[4]。

3.1.2 降糖機(jī)制 噻唑烷二酮類(lèi)藥物主要有助于提高組織對(duì)胰島素敏感性，從而起到降糖的效果。在臨床上常用藥品主要包括吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮等，能降低患者的空腹血糖水平、餐后血糖水平，也有利于患者糖化血紅蛋白的降低。在臨床上主要用于2 型糖尿病的患者，能單獨(dú)使用，需要在飲食和運(yùn)動(dòng)療法控制的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物治療，也可以和其他降糖藥物聯(lián)合使用，比如雙胍類(lèi)藥物、磺脲類(lèi)藥物，用于單藥降糖效果不理想的患者。在使用噻唑烷二酮類(lèi)藥物時(shí)需要注意，增加患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥為噻唑烷-2，4-二酮衍生物，可以促進(jìn)噻唑烷二酮的產(chǎn)生，抑制糖異生作用，可以有效的緩解患者的胰島素抵抗問(wèn)題，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝紊亂[5]，其作用機(jī)制：（1）活化過(guò)氧化物酶，進(jìn)而產(chǎn)生活化因子受體γ，加速脂肪細(xì)胞分解；（2）在基因水平的調(diào)節(jié)主要通過(guò)增加產(chǎn)生與糖類(lèi)代謝直接相關(guān)的酶類(lèi)的表達(dá)。進(jìn)而使胰島素敏感性加強(qiáng)，從而保證即使患者分泌相同量的胰島素，也可以達(dá)到降低血糖的目的；（3）顯著改善胰島β 細(xì)胞功能；（4）此類(lèi)降糖藥還可以改善人體的脂類(lèi)代謝水平，從脂肪代謝上增加去路，可以有效地減少動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生；（5）減少蛋白尿的發(fā)生，減少腎小球病變的發(fā)生[6]。

3.1.3 適應(yīng)證及禁忌證：（1）適應(yīng)證 噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥臨床上主要用于二型糖尿病患者的治療。（2）臨床上的禁忌證主要有：①妊娠期及哺乳期的婦女，兒童；②對(duì)藥物中含有成分過(guò)敏者；③活動(dòng)性肝臟疾病的患者；④有心臟病史、心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者；⑤在患有血脂紊亂、骨質(zhì)疏松或非外周骨折的患者中；⑥酮癥酸中毒患者；⑦發(fā)生過(guò)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者；⑧膀胱癌患者，或存在不明原因的血尿的患者[7]；⑨心功能不全患者應(yīng)禁用或慎用。

3.1.4 臨床應(yīng)用 噻唑烷二酮類(lèi)可能具有心血管保護(hù)作用，表現(xiàn)在降低血壓、增加心肌血流量、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮膚細(xì)胞功能、增加纖維溶解活性和減少炎癥。所有噻唑烷二酮類(lèi)均增加高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇血中的濃度。增加的低密度脂蛋白膽固醇，主要是從小而致密的低密度脂蛋白，轉(zhuǎn)化為大而松散的低密度脂蛋白顆粒。后者至動(dòng)脈粥樣硬化的能力較小；相反增加的高密度酯蛋白膽固醇更為致密，但保護(hù)作用較弱。不同藥物對(duì)血脂的影響，吡格列酮降低血三酰甘油，羅格列酮不影響血三酰甘油的水平。由于噻唑烷二酮類(lèi)的抗高血糖作為胰島素或藥物治療的分泌量，應(yīng)該參與糖尿病的抗糖尿病作用；噻唑烷二酮類(lèi)的代表藥是鹽酸吡格列酮。噻唑烷二酮類(lèi)的藥物屬于胰島素增敏劑，也叫胰島素放大劑，可以增強(qiáng)胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗。胰島素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)在臨床標(biāo)準(zhǔn)就是肥胖，可以使胰島素能更好地發(fā)揮作用，幫助降低血糖，主要用于治療2 型糖尿病，特別是適合有肥胖超重的人群，可以單獨(dú)用，也可以和其他的藥物聯(lián)合使用。當(dāng)然，也可以跟胰島素聯(lián)合使用，但是不能用在1 型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，另外，有心功能衰竭或者是嚴(yán)重肝損害的時(shí)候也應(yīng)該回避。主要的不良反應(yīng)是體重增加，還可以造成水腫，因此在使用過(guò)程中一定要提高警惕。胰島素治療的糖尿病患者也使用聯(lián)合療法，通常單獨(dú)或與其他水化藥物聯(lián)合使用[8]。

3.2 DDP-4 抑制劑

3.2.1 代表藥物 DDP-4 抑制劑類(lèi)代表藥物：沙格列汀、西格列汀、維格列汀、利格列??；還包括與二甲雙胍做成合劑的制劑，如：西格列汀二甲雙胍片、沙格列汀二甲雙胍片等。這2 種藥物的聯(lián)合協(xié)同加強(qiáng)了降低血糖的強(qiáng)度，十分常見(jiàn)并且很經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。雙胍類(lèi)降糖藥已用于治療2 型糖尿病50 多年。目前，常用二甲雙胍和苯胍。雖然許多新的抗糖尿病藥物已經(jīng)生產(chǎn)出來(lái)，二甲雙胍仍然是糖尿病的一線治療方法。雙胍的作用機(jī)制是促進(jìn)脂肪組織對(duì)葡萄糖的吸收，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收和糖原的異生，抑制胰高血糖素的釋放等。雙胍類(lèi)降糖藥的臨床選擇是因?yàn)樗鼈儾恍枰碳ひ葝uβ 細(xì)胞（如磺脲類(lèi)藥物）分泌胰島素，可以降低血紅蛋白，但可以很好地利用內(nèi)源性胰島素，因此，它們可以與依賴(lài)性患者的胰島素結(jié)合。二甲雙胍可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）。在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，二甲雙胍具有降低HbA1c 的能力，HbA1c 與磺脲類(lèi)藥物和胰島素相同，但不會(huì)增加體重。研究表明，二甲雙胍可以降低糖尿病前期患者患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 降糖機(jī)制 DDP-4 是一種直接與GLP-1 和GIP的分解密切相關(guān)腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白，有維持血糖穩(wěn)定的作用。研究表明在身體攝入任何可以轉(zhuǎn)化為糖的食物時(shí)小腸黏膜K 細(xì)胞和L 細(xì)胞分泌GLP-1 和GIP，通過(guò)胃腸道被釋放，通過(guò)刺激胰島分泌胰島素從而增加血糖的去路，同時(shí)減少肝葡糖糖輸出，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的目的[9]，并且不增加體重和增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，GLP-1 還具有促進(jìn)胰島β 細(xì)胞存活、分化的作用，另一方面減慢其凋亡，抑制胰腺α 細(xì)胞分泌胰高血糖素。雖然GLP-1 作用非常明顯，但是由于其在體內(nèi)的半衰期非常短，只有2 min 左右，體內(nèi)的GLP-1 被DDP-4 降解，當(dāng)患者使用DDP-4 抑制劑時(shí)，可以達(dá)到抑制GLP-1 降解的作用。延緩GLP-1 的降解可以促進(jìn)糖尿病患者自身胰島β 細(xì)胞生長(zhǎng)，提高產(chǎn)生胰島素的能力，從而達(dá)到控制血糖的作用[10]。

3.2.3 適應(yīng)證及禁忌證 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、惡心等胃腸道反應(yīng)；還有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)胰腺炎、呼吸困難、肝酶升高等。此外，DDP-4 在對(duì)患者應(yīng)用前，還應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行超敏反應(yīng)以及相應(yīng)的皮膚測(cè)試。接受西格列汀治療的患者應(yīng)著重關(guān)注腎功能的檢測(cè)；而使用維格列汀治療的患者應(yīng)檢查肝功能。

3.2.4 臨床應(yīng)用 （1）單藥治療，單獨(dú)利用DDP-4抑制劑治療，研究表明能顯降低糖化血紅蛋白水平，不會(huì)導(dǎo)致體重增加，單獨(dú)使用時(shí)不會(huì)出現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)；（2）二甲雙胍作為糖尿病一線藥物的組合.當(dāng)血糖控制不足時(shí)，需要與其他類(lèi)型的低血糖或胰島素聯(lián)合使用，但應(yīng)考慮其組合的安全性和有效性；（3）聯(lián)合磺脲類(lèi)；（4）聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)；（5）結(jié)合胰島素同時(shí)使用。

4.小結(jié)

隨著我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，各種新藥的產(chǎn)生為糖尿病的治療開(kāi)辟了新的途徑，并改善了一些老藥存在的一些隱患。我們相信在不久的將來(lái)，將會(huì)有更多地治療糖尿病的新藥出現(xiàn)，使糖尿病的治療更加合理。更加安全治療糖尿病的最主要方法為控制患者的血糖水平，使患者的血糖水平維持在一個(gè)合理的范圍之內(nèi)。在進(jìn)行常規(guī)的飲食以及生活方式干預(yù)的同時(shí)，還需要借助一定的外界藥物進(jìn)行治療，常規(guī)的藥物為胰島素制劑或者口服降糖藥?？诜堤撬幰云洫?dú)特的優(yōu)勢(shì)更易受患者接受，隨著藥學(xué)的迅速發(fā)展和糖尿病研究的不斷深入，將出現(xiàn)更多具有特異性的降糖藥物，將糖尿病的治療提高到一個(gè)新的水平。它將使糖尿病患者得到更有效的治療，使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。