朱超凡，王 銳，陳運榮

（1.遼寧石油化工大學 石油化工學院，遼寧 撫順 113001；2.上?？萍即髮W 物質(zhì)科學與技術學院，上海 201210）

喹啉及其衍生物廣泛存在于一系列具有生理活性的天然產(chǎn)物與藥物分子中[1‐2]。喹啉結(jié)構(gòu)是重要的手性合成砌塊，也是手性催化劑和配體的主要組成部分，因而喹啉衍生物的合成受到有機化學家和藥物化學家的重視。治療心律失常、抗菌與抗腫瘤且能夠調(diào)節(jié)激素的Angustureine藥物[3‐5]和抗瘧藥物——氨酚喹啉[6‐7]中包含喹啉結(jié)構(gòu)；具有抗艾滋病病毒活性的藥物——阿扎那韋[8‐9]中包含5，6，7，8‐四氫喹啉結(jié)構(gòu)；從鏈霉素中提取的天然抗生素類藥物virantmycins[10‐11]也以四氫喹啉結(jié)構(gòu)為主要骨架。喹啉衍生物在有機不對稱合成中也起重要應用，奎寧類催化劑是一類非常重要的有機小分子催化劑[12]，同時一些奎寧衍生物還可以作為金屬催化反應的手性配體[13]。

鑒于喹啉衍生物的重要應用價值，本課題組嘗試一種新型喹啉衍生物的合成策略[14]。本文利用有機鋰試劑對2‐苯基喹啉進行親核加成，得到α烷基取代的二氫喹啉衍生物。此反應操作簡便，為合成雙取代二氫喹啉衍生物提供了新思路。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：二氯甲烷（DCM，體積分數(shù)為99.5%）、乙醚（Et2O，體積分數(shù)為95.0%）、乙酸乙酯（EA，體積分數(shù)為99.5%），上?？萍脊煞萦邢薰?；甲苯（PhMe，體積分數(shù)為99.8%）、無水硫酸鈉（Na2SO4，質(zhì)量分數(shù)為95.0%）、硅藻土（質(zhì)量分數(shù)為95.0%），中國醫(yī)藥集團有限公司；2‐溴喹啉（C9H7Br，質(zhì)量分數(shù)為99.5%），韶遠化學科技有限公司；碳酸鉀（K2CO3，質(zhì)量分數(shù)為98.0%）、苯硼酸（C6H7O2B，質(zhì)量分數(shù)為98.0%）、四氫呋喃（THF，體積分數(shù)為95.0%），上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；四（三苯基膦）鈀（PdP4C72H60，質(zhì)量分數(shù)為98.0%）、2‐苯基喹啉（C15H11N，質(zhì)量分數(shù)為98.0%）、乙基碘（EtI，體積分 數(shù) 為90.0%）、叔 丁 基 鋰（t‐BuLi，體 積 分 數(shù) 為90.0%），上海安耐吉化學有限公司。除非另有說明，所有商業(yè)試劑無需進一步純化即可使用。

儀器：Bruker Avance III HD光譜儀（FT，1H為400 MHz，13C為101 MHz），布魯克（德國）科技有限公司；Agilent Technologies 6230 TOF LC/MS光譜儀，安捷倫科技有限公司；GreatWall DL SB‐10/20低溫冷卻液循環(huán)泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；bruker傅里葉變換紅外光譜儀VERTEX 70V，上海爾迪儀器科技有限公司；JOANLAB實驗室磁力攪拌器HS‐12數(shù)顯加熱恒溫控溫磁力攪拌機，群安實驗儀器有限公司。

在氬氣氛圍下，通過活化的氧化鋁柱純化二氯甲烷、甲苯、醚、四氫呋喃，使用黃海硅膠HSGF254 TLC板對反應混合物進行薄層色譜（TLC）分析，并在紫外光下或通過鉬酸鈰銨或高錳酸鉀染色進行可視化。快速柱色譜法在300～400目黃海硅膠HHGJ‐300上 進 行。使 用Bruker Avance III HD光譜儀記錄核磁共振（NMR）光譜，1H和13C化學位移以 標 準 溶 劑 峰 為 基 準（CHCl3：δH=7.26，δC=77.16；CD3OD：δH=3.31，δC=49.00；(CD3)2CO：δH=2.05，δC=29.84）。使 用以下 字母報告多重性：s=單重態(tài)，d=雙重態(tài)，t=三重態(tài)，q=四重態(tài)，m=多重態(tài)，br=寬共振。紅外光譜數(shù)據(jù)由bruker傅里葉變換紅外光譜儀VERTEX 70V測出，質(zhì)譜數(shù)據(jù)從Agilent Technologies 6230 TOF LC/MS光譜儀以電噴霧電離（ESI+）模式獲得。

1.2 實驗方法

化合物1的合成：稱取2‐溴喹啉（1 g）、碳酸鉀（2 g）及苯硼酸（887 mg）于圓底燒瓶中，加入磁子，再加入四（三苯基膦）鈀（285 mg），抽換氮氣3次，在氮氣保護下，將四（三苯基膦）鈀（6.0 mL）、水（6.0 mL）及超干甲苯（35.0 mL）加入圓底燒瓶中，進行鼓泡處理15 min，在氮氣保護下，將反應體系加熱到80℃，當TLC板或LC‐MS（液相色譜‐質(zhì)譜，用來檢測相對分子質(zhì)量）檢測反應完成時，加水淬滅，用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水（10.0 mL）洗滌，用無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濃縮有機相。進行柱層析（V石油醚/V二氯甲烷=6∶1），得到化合物1（964 mg），其產(chǎn)率為97%?；衔?的合成路線見圖1。

圖1 化合物1的合成路線

化合物2（乙基鋰）的合成：稱取乙基碘（1.2 mL）于圓底燒瓶中，加入磁子，抽換氮氣3次，在氮氣保護下，加入超干四氫呋喃（28.0 mL），將反應體系冷卻至－78℃。在此溫度下攪拌30 min，緩慢加入叔丁基鋰（28.0 mL），緩慢升至室溫，在室溫下攪拌2 h，得到乙基鋰的四氫呋喃溶液（0.25 mol/L）?；衔?的合成路線見圖2。

圖2 化合物2的合成路線

化合物3的合成：以化合物1為底物，加入化合物2（乙基鋰），在合適的溶劑與溫度條件下發(fā)生親核加成反應?；衔?的合成路線見圖3。

圖3 化合物3的合成路線

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗條件的優(yōu)化

2.1.1 親核加成反應溶劑的篩選 在氮氣氛圍下，將2‐苯基喹啉(100 mg)溶于溶劑，在0℃下緩慢滴加乙基鋰(6.0 mL)，所用溶劑為超干溶劑。采用不同溶劑時親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率見表1。

表1 采用不同溶劑時親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率

由表1可知，分別以二氯甲烷和乙酸乙酯為溶劑時，反應無法進行；分別以甲苯和乙醚為溶劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為10%和40%；以四氫呋喃為溶劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，其值為70%。因此，最佳溶劑為四氫呋喃。

2.1.2 親核加成反應溫度的篩選 在氮氣氛圍下，將2‐苯基喹啉(100 mg)溶于四氫呋喃，在不同反應溫度下緩慢滴加乙基鋰(6.0 mL)，不同反應溫度下親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率見表2。由表2可知，當反應溫度為－78、－40、－20℃時，產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為48%、55%、65%；當反應溫度為0℃時，產(chǎn)物的產(chǎn)率為70%。因此，最佳反應溫度為0℃。

表2 不同反應溫度下親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率

2.1.3 親核加成反應的乙基鋰體積篩選 在氮氣氛圍下，將2‐苯基喹啉(100 mg)溶于四氫呋喃中,在0℃下緩慢滴加乙基鋰，乙基鋰體積不同時親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率見表3。

表3 乙基鋰體積不同時親核加成反應產(chǎn)物的產(chǎn)率

由表3可知，當乙基鋰體積為2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL時，產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為20%、36%、57%、62%、70%。因此，乙基鋰的最佳體積為6.0 mL。

綜上，得到的最優(yōu)條件為：2‐甲苯喹啉質(zhì)量為100 mg，乙基鋰體積為6.0 mL，反應溫度為0℃，溶劑為四氫呋喃。

2.2 底物的拓展

在2‐甲苯喹啉質(zhì)量為100 mg、乙基鋰體積為6.0 mL、反應溫度為0℃的條件下，以四氫呋喃為溶劑，進行底物的拓展實驗。

稱取化合物1（964 mg）置于圓底燒瓶中，加入磁子，抽換氮氣3次；在氮氣保護下，加入超干四氫呋喃（24.0 mL）；將反應體系冷卻至0℃，攪拌15 min，在氮氣保護下，將乙基鋰（57.0 mL）緩慢加入反應體系，然后將反應體系緩慢升至室溫，在室溫下攪拌2 h；當TLC板或LC‐MS檢測反應完成時，將反應體系冷卻至0℃，加入飽和的氯化銨水（10.0 mL）溶液淬滅；用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水（10.0 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濃縮有機相。進行柱層析（V石油醚/V二氯甲烷=6∶1），得到產(chǎn)物3（774 mg），其產(chǎn)率為70%。該產(chǎn)物為白色油狀物?；衔?的最佳合成路線如圖4所示。

圖4 化合物3的最佳合成路線

化合物4、化合物5的合成路線與化合物3的合成路線基本一致，化合物4及化合物5的合成路線如圖5、6所示?；衔?為黃色油狀物，其產(chǎn)率為75%；化合物5為黃色油狀物，其產(chǎn)率為72%。

圖5 化合物4的合成路線

圖6 化合物5的合成路線

2.3 化合物的結(jié)構(gòu)與表征

化合物3的核磁共振氫譜及碳譜如圖7所示。由圖7（a）可知，化合物3的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H NMR（400 MHz,CDCl3）：δ7.47～7.45（m，2H），7.36～7.32（m，2H），7.26～7.20（m，1H），7.00～6.98（m，1H），6.89～6.87（m，1H），6.59～6.55（m，1H），6.51～6.49（m，1H），6.40～6.38（m，1H），5.58～5.56（m，1H），4.03（s，1H），2.13～2.04（m，1H），1.95～1.86（m，1H），1.02～0.98（m，3H）。

由圖7（b）可知，化合物3的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)為：13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ148.74，143.36，129.02，128.58，128.39，127.03，126.72，125.42，124.58，119.31，117.04，112.23，60.93，35.61，8.77。高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)：產(chǎn)物相對分子質(zhì)量的實際值為236.143 1，理論值為236.143 4。分析結(jié)果表明，所得產(chǎn)物與目標產(chǎn)物一致。

圖7 化合物3的氫譜及碳譜

化合物4的核磁共振氫譜及碳譜如圖8所示。由圖8（a）可知，化合物4的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ7.39～7.37（m，2H），7.00～6.99（m，1H），6.98～6.97（m，3H），6.88～6.57（m，1H），6.56～6.54（m，1H），6.48～6.36（m，1H），5.53～5.51（m，1H），3.97（s，1H），3.79（s，3H），2.08～2.01（m,1H），1.92～1.85（m，1H），1.01～0.98（m，3H）。由圖8（b）可知,化合物4的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)為：13C NMR（126 MHz，CDCl3）：δ158.30，143.34，141.13，128.96，128.58，126.98，126.63，124.26，119.23，116.92，113.83，112.14，60.44，55.38，35.47，8.80。高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)：產(chǎn)物相對分子質(zhì)量的實際值為266.153 9；理論值為236.143 4。分析結(jié)果表明，所得產(chǎn)物與目標產(chǎn)物一致。

圖8 化合物4的氫譜及碳譜

化合物5的核磁共振氫譜及碳譜如圖9所示。由圖9（a）可知，化合物5的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H NMR（500 MHz,CDCl3）：δ7.28～7.24（m，1H），7.04～7.01（m，3H）,6.99～6.87（m，1H），6.76～6.74（m，1H），6.58～6.56（m，1H），6.55～6.51（m，1H），6.49～6.37（m，1H），5.58～5.56（m，1H），4.02（s，1H），3.78（s，3H）,2.09～2.02（m，1H），1.91～1.84（m，1H），1.00～0.97（m，3H）。由圖9（b）可知，化合物5的核磁共振碳譜數(shù)據(jù)為：13C NMR（126 MHz,CDCl3）：δ159.80，150.47，143.30，129.59，129.02，128.28，127.03，124.66，119.33，117.74，117.09，112.27，112.02，111.36，60.90，55.32，35.65，8.76。高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)：產(chǎn)物相對分子質(zhì)量的實際值為266.153 6，理論值為266.153 9。分析結(jié)果表明，所得產(chǎn)物與目標產(chǎn)物一致。

圖9 化合物5的氫譜及碳譜

化合物3—5的紅外譜如圖10—12所示。由圖10可以看出，3 392.57 cm－1處為N—H伸縮振動峰；742.62、698.12 cm－1處為單取代芳環(huán)彎曲振動峰；3 056.00 cm－1處為芳環(huán)中C—H的伸縮振動弱峰；2 966.44、2 930.38 cm－1處為烷基中C—H伸縮振動峰，以上證明有化合物3的特征峰。

圖10 化合物3紅外譜圖

由11可以看出，3 387.67 cm－1處為N—H伸縮振動峰；825.78 cm－1處為對二取代芳環(huán)的彎曲振動峰；3 033.04 cm－1處為芳環(huán)中C—H的伸縮振動弱峰；2 964.00、2 931.69 cm－1處為烷基中C—H的伸縮振動峰；1 248.78 cm－1處為Ar—O的伸縮振動峰，以上證明有化合物4的特征峰。

由12可以看出，3 386.47 cm－1處為N—H的伸縮振動峰；775.35、696.53 cm－1處為間二取代芳環(huán)的彎曲振動峰；2 963.40、2 932.01 cm－1處為烷基中C—H的伸縮振動峰；1 248.15 cm－1處為Ar—O的的伸縮振動，以上證明有化合物5的特征峰。

圖11 化合物4紅外譜圖

3 結(jié) 論

2‐乙基‐2‐芳基‐二氫喹啉衍生物的合成共分為三步。第一步，2‐溴喹啉與苯硼酸進行Suzuki交叉偶聯(lián)；第二步，叔丁基鋰與碘乙烷進行鹵鋰交換；第三步，合成的乙基鋰親核加成到喹啉的α位，將碳氮鍵斷開，得到α,α‐雙取代二氫喹啉產(chǎn)物，產(chǎn)率高達70%。此方法是目前首個直接將有機鋰試劑親核加成得到二氫喹啉的研究，其意義深遠。

圖12 化合物5的紅外譜圖