楊鵬，王偉生，徐成，宋宏昌，黎杰，康盛偉，吳駿翔

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（楊鵬、黎杰、康盛偉、吳駿翔）；628000四川 廣元，廣元市中心醫(yī)院 腫瘤科（楊鵬、王偉生、徐成）；615000四川 涼山州，西昌市人民醫(yī)院 腫瘤科（宋宏昌）

立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），是通過(guò)精確聚焦射線在靶區(qū)病灶上使靶區(qū)劑量提高的同時(shí)，盡量減少正常組織接受的劑量［1］。無(wú)均整器（flattening filter free，F(xiàn)FF）技術(shù)是將常規(guī)加速器中均整過(guò)濾器（flattening filter，F(xiàn)F） 移除，從而產(chǎn)生錐形的劑量剖面曲線并且提升射束中心的劑量率，縮短了治療時(shí)間［2-3］。此外，F(xiàn)FF技術(shù)也減少了散射線和漏射線，有效降低了靶區(qū)外正常組織的劑量［4-6］。

因此，F(xiàn)FF模式已逐漸應(yīng)用于SBRT技術(shù)中［7-9］， 尤其對(duì)不可手術(shù)的早期肺癌患者來(lái)說(shuō)，極大提高了腫瘤控制率和3年內(nèi)的存活率［10］。近年來(lái)，關(guān)于FFF模式和FF模式下肺癌SBRT劑量學(xué)差異的研究較多，大多數(shù)文章均是單獨(dú)比較兩種技術(shù)之間的物理劑量差異［4，11］；或是關(guān)于肺癌SBRT生物學(xué)劑量的研究［12］。少有關(guān)于比較兩種模式在肺癌SBRT治療中的物理劑量學(xué)和放射生物學(xué)差異的研究。因此，本文旨在比較FFF模式和FF模式下，肺癌SBRT中放療物理劑量和放射生物學(xué)的差異，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供一定的參考價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 患者資料

本研究隨機(jī)選取2022年1月至2022年4月在四川省腫瘤醫(yī)院接受SBRT放射治療的非小細(xì)胞肺癌患者84例，患者年齡45 ～ 68歲（中位年齡61歲），所有患者均證實(shí)無(wú)放射治療禁忌癥。靶區(qū)體積大小為8.14 ～ 33.49 cm3，體積中位數(shù)為16.67 cm3。根據(jù)RTOG 0813報(bào)告［13］對(duì)于靶區(qū)體積的分類，其中靶區(qū)體積在7.4 ～ 13.2 cm3區(qū)間的24例、13.2 ～ 22.0 cm3區(qū)間的47例、22.0 ～ 34.0 cm3區(qū)間的13例；靶區(qū)位置均屬于周圍型（靶區(qū)距離支氣管的距離大于2 cm）。

1.2 CT定位和靶區(qū)勾畫

使用體部熱塑膜對(duì)患者進(jìn)行體位固定，所有患者均為仰臥位，雙手固定于兩側(cè)。模擬定位CT為飛利浦公司的Brilliance BigBore的16排專用大孔徑定位CT進(jìn)行4DCT掃描，CT重建厚度為0.3 cm，獲取患者的10個(gè)呼吸時(shí)相序列圖像。定位完成后將患者的4DCT數(shù)據(jù)傳入MIM Maestro軟件，重建獲得最大密度投影圖像和平均密度投影（average intensity projection，AIP）圖像，并由其主管醫(yī)生完成靶區(qū)和危及器官的勾畫。靶區(qū)勾畫包括：腫瘤大體靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為影像所見肺部病灶，4DCT各時(shí)相上分別勾畫GTV然后疊加生成內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV），ITV外放5 mm生成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）［14］。危及器官（organ at risk，OAR）勾畫包括：心臟、脊髓、食管、氣管、雙肺組織。PTV的處方劑量為50 Gy/5 F。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

將CT及勾畫好的結(jié)構(gòu)傳到Pinnacle39.10 計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，所有病例分別在劑量模式為6 MV的FFF模 式（VMATFFF）和FF模 式（VMATFF）下進(jìn)行容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計(jì)劃設(shè)計(jì)，劑量率大小分別為1 400 Mu/min和600 Mu/min，優(yōu)化時(shí)靶區(qū)和危及器官均采用相同的劑量限制條件，計(jì)劃的優(yōu)化和計(jì)算使用4DCT的AIP圖像。設(shè)計(jì)SBRT計(jì)劃時(shí)VMAT采用兩個(gè)往返弧，并根據(jù)靶區(qū)的位置設(shè)置相應(yīng)的弧度，計(jì)算網(wǎng)格采用2.0 mm，共面野，間隔2°出束。優(yōu)化算法為SmartArc，劑量算法為Adaptive Convolve 。加速器采用醫(yī)科達(dá)公司生產(chǎn)的Infinity直線加速器，配備80對(duì)0.5 cm的多葉光柵。計(jì)劃設(shè)計(jì)靶區(qū)和危及器官的要求為：對(duì)于PTV，50 Gy的劑量線要求至少覆蓋90%體積的靶區(qū)；危及器官劑量體積限制要求見表1。

表1 危及器官劑量體積限制要求Table 1．Limitation on Dose Volumes for OARs

1.4 SBRT計(jì)劃評(píng)估

靶區(qū)評(píng)估采用D90、D2、靶區(qū)覆蓋率（coverage rate，CR）、適形指數(shù)（conformity index，CI）以及梯度指數(shù)（gradient index，GI）［13，15-16］。

CR的定義為式 （1）：

式中，TVPIV表示為處方劑量所包含的靶區(qū)體積，TV表示靶區(qū)體積；

CI的定義為式（2）：

其中，PIV表示為處方劑量所覆蓋的總體積。CI的值越接近1表示其適形度越好；

GI的定義為式（3）：

式中，PIV50%PIV表示劑量為50%的處方劑量所包繞的體積，對(duì)于相同適形度的靶區(qū)，靶區(qū)外越陡峭的劑量梯度是其優(yōu)于其他放療計(jì)劃的重要因素。

OAR的評(píng)估包括脊髓的0.25 cc、0.5 cc；左右肺的1 000 cc和1 500 cc；食管的5 cc；氣管的4 cc；心臟的1 500 cc［13］。；并比較了兩種模式下的機(jī)器跳數(shù)（monitor unit，MU）。

1.5 正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）模型

NTCP模型是一種建立在劑量-體積關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，通過(guò)不同的參數(shù)來(lái)比較或者預(yù)測(cè)不同器官在接受一定照射劑量后出現(xiàn)放療并發(fā)癥的概率。通過(guò)提取劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）中的參數(shù)，將DVH中的物理劑量轉(zhuǎn)化成生物有效劑量（biological effective dose，BED），線性二次（linear guadratic，LQ）模型可以良好地反映細(xì)胞與射線發(fā)生作用的生物學(xué)效應(yīng)，公式如式（4） 所示：

其中，D表示為處方劑量，d表示為單次劑量，α/β表示放射損傷中不可修復(fù)的部分占可修復(fù)部分的比例。經(jīng)Borst等［17］論證，對(duì)于肺組織，當(dāng)α/β的比值為3時(shí)，LQ模型得到的生物劑量用來(lái)評(píng)估放療毒性發(fā)生的概率是最優(yōu)的。除此之外，還需將非均勻的劑量轉(zhuǎn)化為等效均勻劑量（equivalent uniform dose，EUD）進(jìn)行計(jì)算。NTCP模型的公式如式（5）：

其中，

式（6）中，TD50表示50%的概率發(fā)生并發(fā)癥的劑量，m為曲線的斜率參數(shù)，曲線的陡度隨著m的減小而增大。Vx表示組織中接受劑量為xGy的體積，Vx50表示放療并發(fā)癥發(fā)生的概率為50%時(shí)xGy下所接受的體積。本次研究中采用的是肺平均劑量（mean lung dose，MLD）模型即EUD = MLD，所有計(jì)算的參數(shù)如表2所示［17-18］：

表2 計(jì)算NTCP所需參數(shù)Table 2．Parameters Used to Calculate NTCP

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將兩組計(jì)劃的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果

表3所示為兩組計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較結(jié)果，如表所示，VMATFFF組與VMATFF組計(jì)算得到的D90、D2、CR、CI和GI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表3 計(jì)劃靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)比較Table 3．Dosimetric Parameters of PTV

表4所示為脊髓、食管、氣管、雙肺和心臟的劑量學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，兩組計(jì)劃中脊髓0.25 cc的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且VMATFFF組計(jì)劃中的脊髓0.25 cc的均值小于VMATFF組計(jì)劃的結(jié)果；脊髓0.5 cc的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且VMATFFF組計(jì)劃該參數(shù)平均值小于VMATFF組計(jì)劃的結(jié)果；食管5 cc的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且VMATFFF組計(jì)劃該參數(shù)平均值小于VMATFF組計(jì)劃的結(jié)果；肺1 500 cc的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），且VMATFFF組計(jì)劃該參數(shù)平均值小于VMATFF組計(jì)劃的結(jié)果。其他結(jié)果的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表4 危及器官的劑量學(xué)參數(shù)比較Table 4．Dosimetric Parameters of OARs

2.2 肺部放射生物學(xué)參數(shù)結(jié)果

表5為雙肺的MLD、V5、V13、V20以及通過(guò)MLD 模型得到的NTCP值。其中，兩組計(jì)劃得到的MLD和V5的NTCP值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且VMATFFF組計(jì)劃的NTCP的平均值均小于VMATFF組計(jì)劃得出的結(jié)果。其余放射生物學(xué)參數(shù)的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

表5 肺部NTCP結(jié)果比較Table 5．NTCP of Lung

2.3 兩組計(jì)劃?rùn)C(jī)器跳數(shù)比較

VMATFFF計(jì)劃的MU為1 883.89±287.334，VMATFF計(jì)劃的MU為1 897.91±266.94，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)分析，兩組數(shù)據(jù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

3 討 論

SBRT具有單次劑量大的特點(diǎn)，使用常規(guī)的劑量率照射導(dǎo)致治療時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于心肺功能較差的老年患者，長(zhǎng)時(shí)間剛性固定體位治療的難度較大；另一方面，長(zhǎng)時(shí)間的治療可能增加腫瘤移位的風(fēng)險(xiǎn)（患者自身移動(dòng)），因此需要額外的影像檢查來(lái)確定腫瘤的位置［19］。FFF模式是在治療中關(guān)閉均整器，均整器的作用是在靶區(qū)上產(chǎn)生一個(gè)平坦的劑量分布，但是在某些不平坦的部位治療中，往往會(huì)出現(xiàn)靶區(qū)周圍產(chǎn)生熱點(diǎn)而靶區(qū)中心出現(xiàn)冷點(diǎn)。對(duì)于調(diào)強(qiáng)放射治療來(lái)說(shuō)，均整器的移除并不會(huì)產(chǎn)生影響，因其正需要?jiǎng)┝糠植寂c靶區(qū)高度適形。移除均整器可以將劑量率提高兩倍以上，從而減少了治療時(shí)間；同時(shí)，散射線和漏射線的產(chǎn)生大大降低。Kragl等［3］研究表明，6 MV光子下，機(jī)頭散射和漏射線降低了40%和52%，10 MV光子下分別為56%和65%。Gasic等［4］比較了FFF模式和FF模式下早期肺癌的放療計(jì)劃與治療時(shí)間，評(píng)估靶區(qū)采取覆蓋率、適形指數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩種模式下的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），與本研究所得結(jié)果一致；除此之外，本研究還評(píng)估了D2、D98、CR、CI和GI值，兩種模式下所得結(jié)果的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可知兩種模式對(duì)靶區(qū)的影響差異不大。在危及器官評(píng)估中，Gasic等［4］對(duì)肺部SBRT評(píng)估得到FFF模式下的計(jì)劃脊髓的結(jié)果要優(yōu)于FF模式，肺V20之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；本研究結(jié)合RTOG0813報(bào)告［15］，評(píng)估了脊髓D0.25cc和D0.5cc，食管D5CC，氣管D4cc，肺V5，V13，V20，D1000cc和D1500cc，心臟D1500cc；VMATFFF組 與VMATFF組 相 比，脊 髓D0.25cc和D0.5cc分別降低了28.86 cGy和23.04 cGy（P ＜ 0.05）；對(duì)于食管D5cc，VMATFFF組比VMATFF組降低了14.86 cGy（P ＜ 0.05）；對(duì)于肺MLD、D1500cc和V5，VMATFFF組與VMATFF組相比分別降低了8.8 cGy、6.16 cGy和0.36%（P ＜ 0.05）。其余結(jié)果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）?？梢钥闯觯現(xiàn)FF模式下的計(jì)劃對(duì)危及器官的保護(hù)更好。

NTCP模型是一種數(shù)學(xué)模型，通過(guò)提取DVH中的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算得到相應(yīng)器官接受一定劑量后出現(xiàn)放療并發(fā)癥的概率并以此來(lái)評(píng)估放療計(jì)劃的質(zhì) 量［20］。許多研究工作借助NTCP模型，對(duì)臨床和放射物理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以此來(lái)優(yōu)化治療方案。目前有較多NTCP模型［21］，本文采用的是MLD模型，該模型是Lyman-kutcher Burman（LKB）模型的特殊形式（體積因子n = 1）［17］。通過(guò)MLD模型得到了FFF和FF模式下MLD，V5，V13，V20的NTCP，比較得出MLD和V5的結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在FFF模式下，由MLD計(jì)算得到的NTCP值降低0.02%，由V5計(jì)算得到的NTCP值降低0.12%，V13和V20的結(jié)果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。由此也驗(yàn)證了FFF模式對(duì)危及器官的保護(hù)要優(yōu)于FF模式。此外，本研究還比較了兩組模式下機(jī)器跳數(shù)的情況，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FFF模式下的劑量率遠(yuǎn)大于FF模式下的劑量率，機(jī)器跳數(shù)相近的情況下側(cè)面反映出FFF模式的治療時(shí)間會(huì)更短。本次研究選取的病例中靶區(qū)體積較小且均為單靶區(qū)，不能完全體現(xiàn)于較大的靶區(qū)和多靶區(qū)情況，后續(xù)研究將比較兩種模式在多中心靶區(qū)和大體積靶區(qū)的差異。同時(shí)，本次研究未能評(píng)估兩種模式下治療時(shí)間的差異，后續(xù)研究將對(duì)比兩種模式下的治療時(shí)間，從機(jī)器執(zhí)行效率比較兩種模式的差異。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)比84例肺癌的FFF模式和FF模式的SBRT計(jì)劃的放射劑量學(xué)與放射生物學(xué)的結(jié)果表明，兩組計(jì)劃在靶區(qū)劑量分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在對(duì)OAR的保護(hù)中，F(xiàn)FF模式優(yōu)于FF模式，使得脊髓、食管、肺的受量更小，在進(jìn)行放射生物學(xué)評(píng)估中得到，F(xiàn)FF模式下MLD和V13的NTCP值更小，從而說(shuō)明發(fā)生放射性肺炎的概率更小，進(jìn)一步體現(xiàn)了FFF模式在肺部SBRT中的優(yōu)勢(shì)，臨床實(shí)用性更高。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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