于夢婷，秦娟

550004 貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院（于夢婷）；550004 貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)婦女兒童醫(yī)院·貴陽市婦幼保健院 婦科腫瘤科（秦娟）

卵黃囊瘤又被稱為內(nèi)胚竇瘤，由于組織形態(tài)學(xué)上與大鼠盤的內(nèi)胚竇相似，故命名為內(nèi)胚竇 瘤［1］。卵黃囊瘤好發(fā)于性腺組織，性腺外卵黃囊瘤發(fā)生率僅15% ～ 20%［2］。陰道卵黃囊瘤是一種極為罕見的生殖細胞腫瘤，國內(nèi)外報道僅100余例［3］，且惡性程度很高。主要發(fā)生在3歲以下的嬰幼兒［4-5］。主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液、血性分泌物等。由于病種罕見、惡性程度高、進展快，國內(nèi)外缺乏大樣本量的前瞻性研究，故目前暫無統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)［6］。本文通過報道2例嬰兒陰道卵黃囊瘤，分析其臨床特點、診治方法與結(jié)局，提高對幼女陰道卵黃囊瘤臨床診治的認識。

1 臨床資料

病例1，患者女，10月，因“間斷性陰道血性分泌物10余天”于2021年01月30日入我院住院治療?；純合档?胎第1產(chǎn)，患兒之母孕早期有“保胎”治療1月史。孕37+4周因“胎位異常”行剖宮產(chǎn)分娩，出生體重3.4 kg，出生身長50 cm，發(fā)育營養(yǎng)正常?；純耗赣H10余天前發(fā)現(xiàn)患兒尿布上有血性分泌物就診于外院，B超提示：子宮測值較正常同齡兒稍大，雙側(cè)卵巢、泌尿系B超未見明顯異常。腹腔內(nèi)數(shù)枚腸系膜淋巴結(jié)顯示。排除陰道異物、外傷所致陰道流血原因后就診于我院，入院后完善相關(guān)輔助檢查：CEA 0.86 ng/mL（正常值0.00 ～ 5.00 ng/mL）；CA125 23.5 U/mL（正常值0.00 ～ 24.00 U/mL）；AFP＞300 IU/mL（正常值0.00 ～ 5.50 IU/mL）。盆腔MRI提示（圖1）：陰道內(nèi)軟組織腫塊影，范圍約22.0 mm×19.5 mm×40.8 mm，信號混雜，T1W呈稍低信號、T2W呈稍高/高信號，DWI不均勻彌散受限，增強呈明顯強化，病灶與直腸前壁局部分界不清，直腸受壓變窄，偏向左后方，尿道受壓?？紤]泌尿生殖系腫瘤。腎上腺CT、泌尿系B超均未見明顯異常。行陰道內(nèi)鏡檢查+陰道腫物活檢術(shù)，術(shù)中見：陰道壁光滑，陰道內(nèi)可見一大小約40 mm×25 mm×20 mm腫物，表面血運極其豐富，可見異常增粗血管，質(zhì)地糟脆，局部淤血壞死，觸之易出血。術(shù)后病理檢查結(jié)果示：組織廣泛大片出血、壞死，局部少量腺樣結(jié)構(gòu)及個別乳頭樣結(jié)構(gòu)，細胞具有異型性，免疫組化：CKpan（+）、 Vimentin（部 分+）、CD99（+）、Caldesmon（+）、CD117（部分+）、AFP（少量+）、Glypican-3（少量+）、SALL4（彌漫強+）、OCT-4（-）、Ki-67（80% ～ 90%）。結(jié)合臨床及免疫組化表型，考慮生殖細胞瘤，傾向卵黃囊瘤可能?；颊咭螽?dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予5個療程BEP方案（博來霉素、依托泊苷、順鉑）化療后，腫塊較前明顯縮小，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行陰道內(nèi)鏡下局部腫瘤切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)予BEP化療3個療程鞏固治療，共化療8個療程，術(shù)后定期復(fù)查AFP值均位于正常范圍。術(shù)后1年于我院復(fù)查AFP、盆腔MRI、肺部CT及免疫功能檢查均未見明顯異常。

圖1 病例1患者盆腔MRI影像Figure 1．MRI of the Pelvis

病例2，患者女，6月17天，因“陰道流血1月余”于2022年04月03日入我院住院治療?；純合档?胎第3產(chǎn)，患兒之母孕期規(guī)律產(chǎn)檢，無特殊。足月順產(chǎn)，出生體重4.1 kg，出生身長50 cm，發(fā)育營養(yǎng)正常?；純耗赣H訴患兒1月余前無明顯誘因出現(xiàn)排大便時少許陰道流血，量少，色鮮紅，每次換尿不濕均可見鮮紅色血液，無肉樣組織排出。于外院查尿常規(guī)提示白細胞偏高，考慮尿道炎，予抗感染治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)，就診我院行盆腔MRI檢查提示：陰道內(nèi)可見一大小約30.6 mm×29.2 mm×41.5 mm團塊狀占位，與陰道壁分界不清，上部表面見多發(fā)不規(guī)則突起，其內(nèi)呈等T1/長T2信號，增強不均勻明顯強化，考慮惡性可能性大：（1）內(nèi)胚竇瘤？（2）橫紋肌肉瘤？入院后完善相關(guān)輔助檢查：CEA 1.19 ng/mL；CA125 14.5 U/mL；HE4 108.6 pmol/L（正常值≤140 pmol/L）；AFP ＞6 000 IU/mL。胸部CT未見明顯異常。行陰道內(nèi)鏡檢查+陰道腫物活檢術(shù)，術(shù)中見：一巨大腫塊占據(jù)整個陰道，腫塊表面血管充盈，呈粉紅色，包膜光滑，質(zhì)地糟脆，腫物基底部較寬，位于陰道左后側(cè)頂端，宮頸未見。術(shù)后病理檢查結(jié)果示：（陰道腫物組織）卵黃囊瘤。免疫組化：CKpan（+）、AFP（+）、SALL4（+）、Glypican-3（+）、CD117（+）、HNF-1β（+）、OCT-4（-）、NapsinA（-）、Ki-67（60% ～ 70%）（圖2）。建議行手術(shù)及化療，患兒父母拒絕治療，于戶籍所在地中醫(yī)院給予中藥治療（具體治療方案不詳）。我院通過電話隨訪。中藥治療3月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部超聲檢查提示陰道內(nèi)包塊大小約29.9 mm×27.7 mm，未遵醫(yī)囑檢測血AFP。1周前電話隨訪訴一直口服中藥治療至今，近2周有少許豆腐渣樣及肉樣組織排出，已反復(fù)告知并且建議盡早化療及手術(shù)治療，術(shù)后定期隨訪。

圖2 病例2患者陰道卵黃囊瘤常規(guī)病理及免疫組化染色Figure 2．Pathology and Immnohistochemistry of the Vaginal Yolk Sac Tumor

2 討 論

卵黃囊瘤組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，早期因組織形態(tài)與腎小球相似，被稱為中腎瘤。1959年Teilum發(fā)現(xiàn)卵黃囊瘤起源于生殖細胞，并提出卵黃囊瘤在組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)上與大鼠胎盤的內(nèi)胚竇相似，故改稱為內(nèi)胚竇瘤［1］。卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細胞性腫瘤，好發(fā)于青春期以前的兒童性腺部位，根據(jù)其發(fā)病部位不同可分為性腺及性腺外卵黃囊瘤［7］。性腺卵黃囊瘤臨床上好發(fā)于卵巢及睪丸組織，性腺外卵黃囊瘤多為個案報道，發(fā)生率僅約15% ～ 20%［2］。發(fā)病部位與性別相關(guān)［8］，男性好發(fā)于縱膈，女性好發(fā)于骶尾部；腹膜后、宮頸、陰道和骨盆等部位發(fā)生極為罕見。

2.1 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

陰道卵黃囊瘤多發(fā)生于3歲以下的嬰幼兒［4］，主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液及腫瘤組織排出，體積大者可侵及子宮、直腸、尿道及膀胱等鄰近器官組織，表現(xiàn)為便秘、排尿不暢，嚴重者有貧血、體重不增等癥狀。肛門指檢可觸及直腸前包塊。B超多提示盆腔內(nèi)子宮下段、陰道上段的實性低回聲團塊。邊界清晰，回聲較均勻，多數(shù)無明顯囊腔及鈣化灶［9］。盆腔CT及MRI可提高對陰道卵黃囊瘤診斷的準(zhǔn)確性［10］，CT平掃多可見陰道后壁及后穹隆處圓形或卵圓形腫物， 邊界清楚， 密度分布不均勻， 可見囊變和出血區(qū)域， 增強后呈明顯不均勻強化，具有逐步強化的特征，擴張血管可表現(xiàn)“亮點征”［11］。MRI檢查可見瘤體呈現(xiàn)T1等低回聲信號，T2高回聲信號，增強掃描表現(xiàn)不均勻強化。臨床上陰道卵黃囊瘤與陰道橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤影像學(xué)表現(xiàn)相似，僅憑影像學(xué)手段難以作出鑒別診斷［12］。

在本報道中，兩名患兒均小于3歲，以患兒家屬發(fā)現(xiàn)異常陰道流血就診。兩名患兒的MRI檢查均表現(xiàn)為陰道內(nèi)腫塊呈T1W稍低、T2W稍高/高信號。其中1例患兒陰道鏡下可以直視腫瘤基底部，位于陰道左后側(cè)頂端，但由于基底部較寬，未見宮頸；另一例患兒因腫物充滿整個陰道，難以分辨原發(fā)部位。但根據(jù)術(shù)前MRI結(jié)果，考慮腫瘤病灶來源于陰道。因此，當(dāng)瘤體較大或累及周圍器官，難以分辨腫瘤的原發(fā)病灶部位時，可結(jié)合患者的B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查資料，了解腫瘤組織來源。另MRI在評估病灶向鄰近器官的浸潤程度、判斷治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)等方面也具有重要地位［13］。

性腺外卵黃囊瘤組織起源尚存在爭議，目前研究主要考慮胚胎的遷移異位所致，即胚胎形成過程中原始生殖脊從顱腔錯誤地移位到性腺外而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化［14］。陰道卵黃囊瘤十分罕見，國內(nèi)外僅有少數(shù)報道。其病因暫不明確，目前大部分觀點認為陰道卵黃囊瘤發(fā)生可能是卵黃囊原始細胞錯誤異位于陰道，其原因可能與遺傳、感染及外傷等因素相關(guān)［8］。AFP是由胎兒肝細胞及卵黃囊合成的一種糖蛋白，孕早期AFP值會逐漸升高，孕10周后卵黃囊逐漸消失，AFP值即逐漸下降，胎兒出生1～2周后，AFP從血液中消失［15］。當(dāng)患卵黃囊瘤時，卵黃囊異常合成分泌AFP，使血中AFP明顯升高，因此血中AFP的異常升高對診斷卵黃囊瘤具有特異性價值。在本報道中，兩例患兒均表現(xiàn)為AFP值的明顯升高。此外有研究表明［16］，卵黃囊瘤治療后可以通過檢測血清中AFP值的高低來預(yù)測腫瘤對化療藥物的敏感性，如化療后監(jiān)測血AFP值，當(dāng)呈對數(shù)下降時，表明該化療方案對卵黃囊瘤具有高度敏感性。因此AFP對于卵黃囊的診斷、術(shù)后隨訪、化療療效的評估具有重大意義。

2.2 病理學(xué)特征

卵黃囊瘤確診主要依據(jù)術(shù)后的病理活檢，其病理特征主要表現(xiàn)為：肉眼觀多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或息肉樣包塊，常伴出血壞死。鏡下觀形態(tài)多樣，其基本特征為［17-18］:（1）具有嚙齒類胎盤組織所特有的內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)S-D小體（Schiller Duval小體），表現(xiàn)為特異的血管周圍細胞層和乳突狀突起，形成了類似于“腎小球血管柈”樣的結(jié)構(gòu)或嚙齒類胎盤的內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu)；S-D小體的出現(xiàn)對診斷有決定性意義，但并不是所有的卵黃囊瘤均可見S-D小體，出現(xiàn)率大約僅20%［19］；（2）卵黃囊瘤細胞常呈立方、扁平、柱狀或多邊形，排列成腺樣、乳頭狀、片狀或彌漫分布，間質(zhì)呈疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，亦稱為上皮-間質(zhì)復(fù)合體，這是該病最基本的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和首要診斷依據(jù)。此外，還可表現(xiàn)為乳頭樣、濾泡樣、血管套樣、迷路樣等多種結(jié)構(gòu)［20］；（3）糖原染色細胞內(nèi)外均可見陽性的嗜酸性小體［21］。卵黃囊瘤鏡下腫瘤組織學(xué)結(jié)構(gòu)約2/3的病例以混合型表現(xiàn)為主［20］。免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3陽 性 最 多 見，Ki-67常 高 表 達，而OCT4、結(jié)蛋白、S100蛋白、PLAP和HPL常不表 達［22］。有文獻比較強調(diào)SALL4表達［20］，認為SA- LL4較AFP在兒童卵黃囊瘤中表達更加敏感［23］。 施全等［21］的研究中發(fā)現(xiàn)Glypican-3在卵黃囊瘤中更多表達，是檢測卵黃囊瘤的一種敏感性強、特異性好的免疫標(biāo)記物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HNF1β也是卵黃囊瘤的一個敏感標(biāo)志物，相較于AFP和Glypican-3具有更高的敏感性和特異性。HNF1β表達定位于細胞核，在所有的卵黃囊瘤成分中，敏感性可高達85.4% ～ 100%［24-25］，表現(xiàn)為細胞核呈彌漫棕黃色及棕褐色。此外，化療對HNF1β影響較?。?6］，所以對于卵黃囊瘤術(shù)前新輔助化療者，通過免疫組化檢測組織中的HNF1β可以提高對卵黃囊瘤診斷的準(zhǔn)確性。在本報道中兩例患者術(shù)后病檢免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為CKpan（+）、AFP（+）、SALL4（+）、Glypican-3（+）、HNF-1β（+）、OCT-4（-）、Ki-67（60% ～ 70%；80% ～ 90%），符合卵黃囊瘤免疫組化表現(xiàn)。

2.3 鑒別診斷

嬰幼兒陰道惡性腫瘤發(fā)病極為少見，國內(nèi)外報道多為個案報道，除卵黃囊瘤外，陰道胚胎性橫紋肌 肉 瘤（embryonal rhabdomyosarcoma of the vagina，RMS）及陰道透明細胞腺癌也好發(fā)于兒童，影像學(xué)上表現(xiàn)與卵黃囊瘤相似，僅憑影像學(xué)手段難以作出鑒別診斷，確診需根據(jù)組織學(xué)及免疫組化進行鑒別。

2.3.1 RMS RMS又稱葡萄狀肉瘤，該病發(fā)病年齡范圍較廣，為1個月 ～ 12.5歲，中位年齡3.7歲，成年人也可發(fā)生，但極為罕見［27］。癥狀與陰道卵黃囊瘤相似，早期可無癥狀，隨著疾病進展可出現(xiàn)陰道流血或血性分泌物，行影像學(xué)檢查一般也難以區(qū)分二者，確診主要依靠病理活檢［12］。巨檢：RMS主要表現(xiàn)為息肉狀聚集而成似葡萄樣結(jié)構(gòu)，可有細蒂或無蒂，含有豐富的液體成分，切開后流出清亮液體，而陰道卵黃囊瘤一般質(zhì)脆、呈紅褐色或淡粉色。鏡檢：RMS鏡下可見高度異型性的橫紋肌母細胞，胞漿稀少，主要為圓形和梭形細胞，細胞形態(tài)呈多樣不規(guī)則，如星芒狀、蜘蛛樣等改變，核分裂像多［28］。血清AFP值測定正常。本報道中患者血清AFP值明顯升高，組織學(xué)可見疏松網(wǎng)狀的卵黃囊組織及S-D體結(jié)構(gòu)，故排除RMS可能。

2.3.2 陰道透明細胞腺癌 陰道透明細胞腺癌好發(fā)于兒童、青少年或年輕女性［29］，病灶多位于陰道上段前壁或側(cè)壁，臨床表現(xiàn)主要為白帶增多、血性白帶、陰道流血、流液等，其診斷要通過病史、臨床表現(xiàn)及活檢病理檢查等，確診依賴病理組織學(xué)檢查。鏡檢:可分為管囊狀、乳頭狀和實性3型［30］，主要為含有豐富糖元的透明細胞和靴釘細胞構(gòu)成，缺乏卵黃囊瘤的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。血清AFP測定正常。結(jié)合本報道兩名患者的組織學(xué)表現(xiàn)及AFP值，排除陰道透明細胞腺癌可能。

2.4 治療

陰道卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細胞腫瘤，若不及時治療，大部分患兒可于診斷后2 ～ 4個月內(nèi)死亡［31］。從卵黃囊瘤至今的治療方案來看，治療方法主要包括根治性手術(shù)、輔助放療及化療。研究發(fā)現(xiàn)［32］，70年代以前，陰道卵黃囊瘤的治療方法大多是通過局部根治性手術(shù)或者放療，根治性手術(shù)會造成患者喪失生育功能和性機能，有時候甚至還會損傷膀胱和直腸的功能，這對患者術(shù)后的生活質(zhì)量將產(chǎn)生很大的影響［6］。放療可能會導(dǎo)致患兒盆腔臟器發(fā)育障礙、功能受限，導(dǎo)致外陰、肛門、直腸纖維化，影響骨盆的發(fā)育，嚴重時可導(dǎo)致骨盆畸形、卵巢去勢、股骨頭無菌性壞死和骨髓抑制［33］。這樣的治療模式，不僅不良反應(yīng)大、后遺癥多，而且治療效果也不理想，生存率僅為56.3%［32］。70年代后，治療方案逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)切除輔助聯(lián)合VAC化療方案（長春新堿、放線菌素 D、環(huán)磷酰胺），該方案可明顯延長患者的生存時間［34］，但也有部分患者術(shù)后2 ～ 4個月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)［4］。腫瘤復(fù)發(fā)后，更改VAC方案為BEP方案或BVP方案（博來霉素、長春新堿、順鉑），1 ～ 2個療程后AFP值即可恢復(fù)正常水平［35］，一般在3 ～ 5個療程后便可達到臨床完全緩解［4］，通?？偗煶虨?個療程，可依據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整［3］。 王濤等［16］的研究表明，患者即使未行根治性手術(shù)，在明確診斷后，立即給予持續(xù)有效的化療，化療有效率可高達95.2%，其中最長的一例隨訪患者20余年未見復(fù)發(fā)，而對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，再次化療也可取得良好的預(yù)后，必要時可采取手術(shù)切除病灶。

陰道卵黃囊瘤對化療十分敏感，但化療藥物對小兒性腺有毒副作用，導(dǎo)致性發(fā)育和生長遲緩等，青春期少女甚至出現(xiàn)原發(fā)閉經(jīng)［36］，這是婦科腫瘤醫(yī)生最關(guān)注的問題。以往研究表明，BEP最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，大部分患者可耐受，予人粒細胞刺激因子對癥治療后，大部分患兒無嚴重并發(fā)癥發(fā) 生［33］。在徐小紅等［37］的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)化療對小兒的智力及身體發(fā)育均無明顯影響。因此，研究推薦BEP化療方案可作為陰道卵黃囊瘤的首選治療方案［38］。在本報道中，1例患者采取了BEP化療方案化療8個療程，停藥半年后復(fù)查AFP、盆腔MRI均未見腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細胞腫瘤，多發(fā)生于青春期以前兒童的性腺，陰道是卵黃囊瘤發(fā)生的一個罕見部位，多發(fā)生于3歲以內(nèi)嬰幼兒，主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液、血性分泌物或排出腫瘤組織。血清AFP值、B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查資料對于卵黃囊的診斷、術(shù)后隨訪、化療療效的評估具有重大意義。卵黃囊瘤確診主要依據(jù)術(shù)后的病理活檢，免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3、HNF1β陽性，Ki-67高表達，OCT-4陰性，有助于卵黃囊瘤的診斷。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。卵黃囊瘤對化療十分敏感，BEP化療方案對大部分患兒無嚴重并發(fā)癥，可作為化療的首選一線治療方案。

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