劉晨晨，劉春燕，劉鴻，付蓉，卲宗鴻

300052 天津，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 血液科

腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT）指化療藥物抑制骨髓中的巨核細(xì)胞，導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)低于正常值（PLT ＜ 100×109/L）［1］。CIT可能導(dǎo)致患者原有治療中斷，且面臨著巨大的出血風(fēng)險。一般臨床推薦患者PLT ＜ 75×109/L或出現(xiàn)出血癥狀時及時處理，如輸注血小板或藥物治療［2］。目前，僅白細(xì)胞介素-11（interleukin-11，IL-11）和重組人促血小板生 成 素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO）獲國家藥品監(jiān)督管理局 （National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)用于治療CIT。艾曲波帕是國內(nèi)首個獲批的口服血小板生成素受體激動劑 類（thrombopoietin receptor agonists， TPO-RAs）藥物，適用于治療免疫性血小板減少癥、重度再生障礙性貧血，但艾曲波帕可能導(dǎo)致肝毒性，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高［3］，影響患者的病程及療效。因此，尋找其他同類藥物替代治療就變得尤為重要?，F(xiàn)報道 1例CIT患者口服艾曲波帕致肝毒性，應(yīng)用阿伐曲泊帕后轉(zhuǎn)氨酶、血小板水平恢復(fù)正常。阿伐曲泊帕對于CIT患者可能是有效且安全的，希望通過本案例為臨床醫(yī)生處理CIT提供一個有利的選擇。

1 病例資料

患者，女性，66歲，因“發(fā)現(xiàn)血小板減少9月，加重2月”于2021年5月7日入住我院。患者2020年7月20日因卵巢癌于外院行雙側(cè)卵巢及子宮切除術(shù)，2020年8月24日開始接受6周期TC方案化療：紫杉醇 300 mg d1+卡鉑 0.45 g d1， q3w?；颊叩?周期化療后第2周出現(xiàn)4度骨髓抑制，PLT 最低67×109/L，予重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human interleukin 11，rhIL-11）和rhTPO等治療，2020年10月7日患者血小板恢復(fù)至100×109/L。第2周期后以rhIL-11和rhTPO預(yù)防性升血小板治療，血小板維持在100×109/L。患者第6周期TC方案化療后3周血小板計數(shù)再次下降（PLT 36×109/L），繼續(xù)接受IL-11、rhTPO治療，血小板計數(shù)波動在10×109/L ～ 40×109/L。2021年3月25日加用艾曲波帕50 mg/d口服治療，間斷輸注血小板支持治療，血小板計數(shù)仍波動在10×109/L ～ 20×109/L。患者為求進(jìn)一步診治入住我院。查體：貧血貌，皮膚黏膜未見瘀點(diǎn)、瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾肋緣下未觸及。既往無高血壓、糖尿病、免疫疾病等病史。

入 院 檢 查：血 常 規(guī)：WBC 7.76×109/L，RBC 2.99×1012/L，HGB 104 g/L，PLT 14×109/L，中 性 粒細(xì)胞絕對值3.15×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)94.80× 109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.17%。肝功能：TBIL 19.1 mmol/L，AST 16 U/L，ALT 20 U/L，ALKP 68 U/L，GGT 27 U/L；貧血四項(xiàng)：血清鐵蛋白356.06 ng/mL，葉酸10.14 ng/mL，維 生素B12 ＞ 2 000.00 pg/mL，EPO 79.70 mIU/mL。病毒檢測：EB病毒、肝炎病毒、艾滋病、梅毒陰性；免疫全項(xiàng)+風(fēng)濕抗體陰性。腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能未見異常。PET/CT：（1）“卵巢癌術(shù)后”改變；（2）體部顯像未見惡性腫瘤征象，結(jié)合病史，符合腫瘤治療后圖像改變。骨髓像：胸骨粒紅巨三系增生，髂骨粒系增生，紅系減低，未見巨核。MDS表型、淋巴表型、MDS-FISH、GPI錨蛋白、血小板抗體、游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及膜抗體檢查均陰性。染色體核型正常。骨髓活檢：骨髓增生極度低下，僅見少許偏成熟粒紅細(xì)胞，全片檢見巨核細(xì)胞一個。

患者多次查外周血PLT ＜ 100×109/L，發(fā)病前應(yīng)用卵巢癌化療藥物，存在可能引起血小板減少的因素。結(jié)合化驗(yàn)檢查，除外其他因素致血小板減少（如骨髓增生異常綜合征、免疫性血小板減少等血液病、感染、凝血功能異常）以及假性血小板減少等?；颊咴\斷為腫瘤化療相關(guān)性4級血小板減少癥。

2021年5月9日繼續(xù)予艾曲波帕（50 mg/d）促造血，葉酸、甲鈷銨等補(bǔ)充造血原料，輔以保肝治療，酚磺乙胺（2 g/d）預(yù)防出血，并在血小板 ＜ 20×109/L 時予配型血小板輸注。2021年5月17日監(jiān)測到患者轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，ALT升高大于3倍（ALT 131 U/L），AST升高大于2倍（AST 73 U/L），考慮艾曲波帕引起肝毒性。此時，患者已口服艾曲波帕1月，血小板水平仍在20×109/L左右?；颊呒凹覍倬芙^繼續(xù)艾曲波帕治療，故以阿伐曲泊帕（40 mg/d）替代艾曲波帕治療，其他治療方案不變?；颊咄庵苎竺黠@改善，并逐漸完全脫離血制品輸注，且沒有出現(xiàn)出血癥狀?；颊唛T診隨訪至2021年8月22日（阿伐曲泊帕治療第14周），轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常（ALT 15 U/L，AST 23 U/L），血小板計數(shù)恢復(fù)正常水平（PLT 249×109/L）?；颊咧委熯^程中主要時間節(jié)點(diǎn)及血小板計數(shù)見圖1。

圖1 患者治療過程中血小板、轉(zhuǎn)氨酶變化Figure 1．Changes in Platelets and Transaminase during Treatment

2 討 論

CIT是非血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的常見并發(fā)癥，化療藥物在清除腫瘤細(xì)胞的同時，對正常骨髓造血功能產(chǎn)生抑制作用，破壞骨髓微環(huán)境，從而導(dǎo)致外周血血小板水平降低［4］。血小板的正常壽命為8 ～ 10天，經(jīng)過多種類型的化療后，血小板計數(shù)一般在第7天開始下降，在第14天達(dá)到最低點(diǎn)，并在第28天逐漸返回基線。許多與患者相關(guān)的變量決定了CIT的程度，如患者年齡、腫瘤類型、既往化療周期數(shù)、骨髓腫瘤受累程度。

本例卵巢癌患者術(shù)后接受紫杉醇、卡鉑方案化學(xué)治療，多次外周血PLT ＜ 100×109/L，首先考慮化療引起的血小板減少。在鑒別診斷方面，首先應(yīng)該考慮該例患者是否存在轉(zhuǎn)移？轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞對骨髓的浸潤可導(dǎo)致骨髓衰竭和血液學(xué)異常，大多數(shù)表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，骨髓浸潤通常超過80%。而本例患者僅有血小板減少，提示骨髓浸潤不是其血小板計數(shù)下降的原因。在排除腫瘤浸潤后，須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥?；颊吒文I功能、凝血功能、游離甲功、免疫、病毒等化驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯異常，排除了繼發(fā)性血小板減少，如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、慢性肝病、脾功能亢進(jìn)、感染、凝血功能異常等。骨穿流式及活檢排除了骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、惡性血液病等。綜上，結(jié)合患者既往病史及相關(guān)檢查，診斷為CIT。

血小板減少不僅增加患者出血風(fēng)險，由此導(dǎo)致患者化療劑量減少或者延遲，改變化療方案，影響病情控制。所以，如何安全且高效地治療CIT是臨床實(shí)踐中的重要挑戰(zhàn)。臨床處理策略通常是患者出現(xiàn)出血癥狀或者血小板計數(shù)低于75× 109/L時采取干預(yù)措施，包括血小板輸注或使用促血 小 板 生 長 藥 物，如IL-11、rhTPO、TPO-RAs等［5］（表1）?；颊咝瓒啻屋斞С种委?，以及進(jìn)行評估出血風(fēng)險的相關(guān)檢查，既增加醫(yī)療費(fèi)用，又降低化療療效和生存質(zhì)量。目前僅rhIL-11和rhTPO獲NMPA批準(zhǔn)用于治療CIT。

表1 CIT的4大應(yīng)對措施。Table 1．Four Strategies for Managing CIT

TPO-RAs模擬內(nèi)源性促血小板生成素，調(diào)節(jié)骨髓中巨核細(xì)胞增殖成熟，增加血小板產(chǎn)量［8-10］。國內(nèi)上市的 TPO-RAs有艾曲波帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕和羅米司亭，但均未獲批用于治療CIT。已發(fā)表的評估TPO-RAs在CIT中療效的臨床研究較少，國外小樣本研究報道羅米司亭［11-13］和艾曲波 帕［14-16］對于 CIT 有治療作用，羅米司亭與內(nèi)源性TPO競爭結(jié)合TPO受體的胞外段；艾曲波帕和阿伐曲泊帕則與內(nèi)源性TPO非競爭結(jié)合，具有潛在疊加升血小板效應(yīng)［17］，但尚無有關(guān)于阿伐曲泊帕應(yīng)用于CIT的臨床研究數(shù)據(jù)。艾曲波帕是國內(nèi)首個獲批的口服TPO-RAs藥物，適用于對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或脾切除療效不佳的免疫性血小板減少癥，后被批準(zhǔn)一線治療重度再生障礙性貧血。專家認(rèn)為對IL-11和/或rhTPO反應(yīng)不佳的CIT患者可以考慮使用艾曲波帕，應(yīng)用艾曲波帕1 ～ 2周即可觀察到血小板計數(shù)明顯提升。然而，已有充分的證據(jù)表明艾曲波帕?xí)?dǎo)致肝臟毒性，最常見的表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高［3］。

阿伐曲泊帕是第二代 TPO-RAs 受體激動劑，通過激活細(xì)胞內(nèi)信號系統(tǒng)增加血小板生成，并促進(jìn)造血前體細(xì)胞產(chǎn)生血小板和巨核細(xì)胞［18］。它不與TPO競爭與TPO受體的結(jié)合，但與TPO在血小板生成上有疊加效應(yīng)。2020年4月15日阿伐曲泊帕片在國內(nèi)獲批，適應(yīng)癥為擇期行診斷性操作或者手術(shù)的成年慢性肝病患者相關(guān)的血小板減少癥，但其在實(shí)體腫瘤CIT的應(yīng)用較少。與艾曲波帕相比，阿伐曲泊帕優(yōu)勢明顯。首先，阿伐曲泊帕使用期間不需要定期監(jiān)測肝功能。迄今為止，在任何已發(fā)表臨床研究中，都未提及接受阿伐曲泊帕治療與肝臟毒性相關(guān)。而且，阿伐曲泊帕可以與鈣、鎂和鐵等多價陽離子結(jié)合使用，不存在食物-藥物相互作用［19］。其次，已有研究表明阿伐曲泊帕藥理作用可能比艾曲波帕更強(qiáng)［20］。雖然二者均為口服TPO-RAs藥物，目前尚無明確的機(jī)制解釋二者上述差異。

本例CIT患者系卵巢癌化療后多次血小板減少，予rhTPO、IL-11治療后效果不佳，考慮到患者血小板水平極度低下，出血風(fēng)險較高，服用艾曲波帕后轉(zhuǎn)氨酶升高，在綜合考慮利弊后，予改用阿伐曲泊帕治療，血小板逐漸升至正常。且阿伐曲泊帕用藥期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。一直以來CIT缺乏特異、有效的治療藥物，TPO-RAs將會是重要治療手段，避免了血小板輸注面臨的潛在風(fēng)險，并可緩解血液制品供應(yīng)緊缺問題。當(dāng)一種 TPO-RAs藥物產(chǎn)生毒性或療效減弱時，可考慮轉(zhuǎn)換到另一種TPO-RAs。本例患者可為臨床醫(yī)生處理實(shí)體腫瘤CIT提供一定的借鑒。

綜上，阿伐曲泊帕為CIT患者提供了新的治療選擇，阿伐曲泊帕不良反應(yīng)小、無肝毒性，方便口服使用，可與食物同服［19］。我們期待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，完成阿伐曲泊帕治療CIT的臨床試驗(yàn)。

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