朱 珊，張艷梅，游 波，陳小紅，曹漢忠

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率呈上升趨勢(shì)，并呈現(xiàn)出地區(qū)、年齡差異，我國(guó)女性乳腺癌5年相對(duì)生存率近年來(lái)有所升高[1]。目前乳腺癌的治療采用的是以手術(shù)為主的綜合治療策略。由于大多數(shù)乳腺癌患者手術(shù)前會(huì)出現(xiàn)緊張、焦慮情緒，影響麻醉手術(shù)質(zhì)量；同時(shí)乳腺癌根治術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較大，手術(shù)損傷可導(dǎo)致患者發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，引起血壓升高、心率加快等血液動(dòng)力學(xué)變化，使手術(shù)麻醉難度和風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，全麻時(shí)氣管插管對(duì)心血管系統(tǒng)的刺激反應(yīng)和麻醉藥物的副反應(yīng)也會(huì)影響手術(shù)安全，因此選擇安全、有效的麻醉藥物對(duì)于手術(shù)的成功顯得極為重要[2-3]。瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮卓類藥物，具有起效快、恢復(fù)快、對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)抑制作用小、長(zhǎng)期使用后不易累積等優(yōu)點(diǎn)[4-5]，目前已被開(kāi)發(fā)用于無(wú)痛內(nèi)鏡檢查、重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的鎮(zhèn)靜診療和全麻患者的鎮(zhèn)靜。但由于其上市時(shí)間較短，關(guān)于瑞馬唑侖對(duì)乳腺癌根治術(shù)全身麻醉的相關(guān)報(bào)道較少，且具體使用劑量尚未達(dá)成共識(shí)。因此，本研究擬比較不同劑量瑞馬唑侖對(duì)乳腺癌根治術(shù)患者全身麻醉誘導(dǎo)和維持效果的影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)字表法將2019年10月-2022年6月南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的126例擬行乳腺癌根治術(shù)患者分為對(duì)照組（n=20），A組（n=36），B組（n=35）和C組（n=35）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為乳腺癌，參考《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》[6]，符合乳腺癌根治術(shù)治療指征；②所有患者均為女性；③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)（ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④年齡25～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、腎等器官嚴(yán)重疾病者；②伴有其余惡性腫瘤或凝血功能嚴(yán)重異常者；③處于月經(jīng)期、妊娠期或哺乳期的患者；④合并精神病者；⑤長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物；⑥對(duì)麻醉藥物過(guò)敏者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2019-024），患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法各組患者入室后均建立外周靜脈通路、面罩吸氧，監(jiān)測(cè)生命體征、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。麻醉誘導(dǎo)：A、B、C組分別靜注0.2、0.3、0.4 mg/kg注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：36 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190034)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，對(duì)照組患者注射等量的生理鹽水。四組患者均采用0.4-0.6μg/kg舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054172，規(guī)格：1 mL，50μg）、1.5-2 mg/kg丙泊酚（阿斯利康，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20171275，規(guī)格：1 mL，10 mg）。待患者BIS≤60時(shí)，各組患者均靜脈注射0.2 mg/kg注射用苯磺順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183042，規(guī)格：5 mL，10 mg）、10 mg地佐辛注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080329，規(guī)格：1 mL:5mg）和10mg鹽酸羥考酮注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字國(guó)藥準(zhǔn)字H20203622，規(guī)格：1 mL:10mg）。若患者BIS值>60，則再次給予靜脈推注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖0.05 mg/kg進(jìn)行補(bǔ)救，直到BIS值≤60，兩次給藥時(shí)間間隔大于1 min，待肌肉松弛且BIS值低于60行氣管插管。麻醉維持：各組患者均吸入1%-2%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070172），靜脈泵注0.3～1.2mg/（kg·h）注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖和6～12 μg/（kg·h）注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī) 格:1 mg），維持BIS值在45～60，術(shù)中監(jiān)測(cè)患者BIS值并據(jù)此調(diào)整瑞馬唑侖和瑞芬太尼泵入速度。術(shù)中由麻醉醫(yī)師根據(jù)患者生命體征等相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)和臨床經(jīng)驗(yàn)酌情使用血管活性藥物。術(shù)畢停止麻醉并轉(zhuǎn)入麻醉后監(jiān)測(cè)治療室（post-anesthesia care unit,PACU），待患者意識(shí)、吞咽反射、咳嗽和呼吸恢復(fù)正常后拔除氣管插管。

1.3 觀察指標(biāo)①觀察各組患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)，包括麻醉起效時(shí)間（麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始至初次BIS≤60的時(shí)間）、蘇醒時(shí)間(（停止麻醉至呼之能應(yīng)的時(shí)間)、拔管時(shí)間（手術(shù)結(jié)束至拔出氣管導(dǎo)管的時(shí)間）、PACU滯留時(shí)間（出入PACU間隔時(shí)間）、術(shù)中瑞馬唑侖補(bǔ)救率。瑞馬唑侖補(bǔ)救率=術(shù)中瑞馬唑侖補(bǔ)救例數(shù)/該組總例數(shù)。②比較各組患者誘導(dǎo)開(kāi)始前（T0）、初次BIS值≤60時(shí)(T1)、氣管插管后（T2）、手術(shù)開(kāi)始30 min時(shí)（T3）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T4）的收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒 張 壓（diastolic blood pressure,DBP）和心率（heart rate,HR）。④記錄不良反應(yīng)如呼吸抑制、低血壓、低氧血癥、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較行方差分析，組間兩兩比較行snk-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，三組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較各組患者年齡、BMI、ASA分級(jí)、腫瘤分期等一般資料比較均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料的比較

2.2 患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較對(duì)照組與A組在麻醉起效時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間、PACU滯留時(shí)間和瑞馬唑侖補(bǔ)救率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B、C組麻醉起效時(shí)間低于A組，且B組低于C組（P＜0.05）；B、C組蘇醒時(shí)間、PACU滯留時(shí)間高于A組，且B組低于C組（P＜0.05）；A、B組拔管時(shí)間無(wú)明顯差異（P＞0.05），且均低于C組（P＜0.05）。B、C組術(shù)中瑞馬唑侖補(bǔ)救率無(wú)明顯差異（P＞0.05），且均小于A組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 患者T0～T4時(shí)血流動(dòng)力學(xué)比較T0～T4時(shí)刻組間收縮壓、舒張壓和心率均無(wú)明顯差異（P＞0.05）；各組T1時(shí)刻的心率均高于T0、T3和T4（P＜0.05），與T2時(shí)刻相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）；各組T1～T4時(shí)的收縮壓和舒張壓均小于T0（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 患者T0～T4時(shí)刻的血流動(dòng)力學(xué)比較

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于A、B和C組（P＜0.05），C組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于A、B組（P＜0.05），但A組和B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌根治術(shù)為臨床中治療乳腺癌的一線治療方法，該手術(shù)對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷相對(duì)較大，可致機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂，增加手術(shù)麻醉難度和風(fēng)險(xiǎn)，不利于手術(shù)的順利進(jìn)行。麻醉是手術(shù)組成的重要部分，麻醉藥物的合理選擇和恰當(dāng)應(yīng)用對(duì)需要進(jìn)行乳腺癌根治術(shù)的患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。瑞馬唑侖是一種水溶性、超短效苯二氮卓類藥物，可增強(qiáng)γ-氨基丁酸A受體（GABAA）受體活性以誘導(dǎo)細(xì)胞膜超極化，從而通過(guò)增加氯化物流入量來(lái)抑制神經(jīng)活動(dòng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[7]。瑞馬唑侖因其良好的特性，包括起效快、不依賴器官的代謝、作用持續(xù)時(shí)間短、可預(yù)測(cè)的恢復(fù)、氟馬西尼可快速逆轉(zhuǎn)其作用、長(zhǎng)時(shí)間輸注后蓄積和殘留效應(yīng)最小以及在血流動(dòng)力學(xué)方面穩(wěn)定性好，不失為一種理想的麻醉誘導(dǎo)藥物[8-9]。有研究報(bào)道，瑞馬唑侖在結(jié)腸鏡檢查、上消化道內(nèi)窺鏡檢查和支氣管鏡檢查程序鎮(zhèn)靜中的有效性和安全性良好[10-11]。一項(xiàng)多中心研究報(bào)道[12]：在全身麻醉中的療效和安全性上，瑞馬唑侖具有良好的耐受性并且不劣于丙泊酚。瑞馬唑侖兼具咪達(dá)唑侖和丙泊酚的優(yōu)點(diǎn)，具有良好的藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，有望代替丙泊酚，臨床應(yīng)用前景廣泛。

本研究顯示，B組的麻醉起效時(shí)間快于A組，低于C組；B組蘇醒時(shí)間、PACU滯留時(shí)間長(zhǎng)于A組，低于C組；A組與B組拔管時(shí)間小于C組。推測(cè)原因可能是瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜程度具有劑量依賴性[13-14]，一定范圍內(nèi)瑞馬唑侖濃度越高，其起效越快，鎮(zhèn)靜深度越深。三組蘇醒時(shí)間均較短，說(shuō)明三組恢復(fù)較快，這主要與瑞馬唑侖的代謝相關(guān)，瑞馬唑侖在體內(nèi)通過(guò)非特異性組織酯酶被快速水解為幾乎無(wú)藥理活性的代謝物后經(jīng)腎臟排泄，半衰期短，失效迅速、鎮(zhèn)靜恢復(fù)時(shí)間短[15]。A組術(shù)中瑞馬唑侖補(bǔ)救率高，達(dá)16.7%，與B組和C組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明A組麻醉誘導(dǎo)劑量相對(duì)偏小，未達(dá)到理想的麻醉效果，所以鎮(zhèn)靜補(bǔ)救率相對(duì)較高。有研究報(bào)道[14,16]：使用瑞馬唑侖后心率會(huì)略微增加，這與本研究中T1時(shí)三組患者心率均輕微增加相符合。本研究中三組患者T3和T4時(shí)的心率均小于T1，可能與本研究聯(lián)合使用阿片類藥物有關(guān)。有研究報(bào)道[17]：聯(lián)合0.25μg/kg舒芬太尼時(shí)，瑞馬唑侖抑制氣管插管心血管反應(yīng)的ED50為0.190 mg/kg(95%CI0.131～0.194 mg/kg)。本研究中各組T2時(shí)間點(diǎn)的SBP、DBP、HR與T1相比無(wú)明顯差異，說(shuō)明瑞馬唑侖可抑制全身麻醉氣管插管時(shí)所致的心血管反應(yīng)，有助于保持氣管插管時(shí)的血壓穩(wěn)定，推測(cè)原因可能為三組使用的瑞馬唑侖超過(guò)了抑制氣管插管心血管反應(yīng)的半數(shù)有效量。各時(shí)刻三組間血壓和心率無(wú)明顯差異，說(shuō)明三組劑量的瑞馬唑侖對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響差異較小，均可以維持乳腺癌根治術(shù)患者全麻時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。C組不良反應(yīng)發(fā)生率大于A組和B組，A組和B組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明A組、B組麻醉劑量相對(duì)更安全。本研究發(fā)現(xiàn)三組瑞馬唑侖低血壓與低氧血癥發(fā)生率均比較低，說(shuō)明瑞馬唑侖是一種安全的鎮(zhèn)靜劑[10,18]。另外，本研究三組患者均未發(fā)現(xiàn)注射痛，說(shuō)明瑞馬唑侖可提高患者的舒適度。與A組相比，B組麻醉起效時(shí)間快，術(shù)中無(wú)瑞馬唑侖補(bǔ)救；與C組相比，B組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間和PACU滯留時(shí)間短、不良反應(yīng)發(fā)生率低，以上提示誘導(dǎo)劑量為0.3 mg/kg、維持劑量為0.3～1.2 mg/（kg·h）時(shí)，可獲得最佳的麻醉效果。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)過(guò)程中不應(yīng)用瑞馬唑侖的患者，盡管麻醉效果、術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)與A、B和C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是術(shù)后不良反應(yīng)明顯增高。

綜上所述，對(duì)乳腺癌根治術(shù)患者采用瑞馬唑侖進(jìn)行全身麻醉安全有效，相對(duì)于誘導(dǎo)劑量0.2、0.4 mg/kg，誘導(dǎo)劑量為0.3 mg/kg、維持劑量為0.3～1.2 mg/（kg·h）時(shí)，對(duì)于乳腺癌根治術(shù)患者的麻醉效果最佳。但因本研究為單中心研究且樣本量小，需多中心、大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。