王 晨 胡星星

膿毒性休克由膿毒癥進(jìn)展而來，是全世界范圍內(nèi)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。膿毒性休克在膿毒癥的基礎(chǔ)上，還有代謝機(jī)能、細(xì)胞機(jī)能與循環(huán)機(jī)能障礙表現(xiàn)，雖然接受了充分的液體復(fù)蘇干預(yù)，但依然依賴血管活性藥物才可以使平均動(dòng)脈壓(MAP)不低于65 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa)，并且動(dòng)脈血乳酸水平>2 mmol/L，病死率相當(dāng)高[1]。膿毒性休克的致病原因?yàn)闄C(jī)體炎癥反應(yīng)失控，其病機(jī)為宿主被病原微生物感染后無法正常調(diào)控炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致若干臟器或系統(tǒng)受損，包括了內(nèi)分泌、循環(huán)、泌尿、凝血、消化、呼吸與神經(jīng)等[2-4]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膿毒性休克的認(rèn)識(shí)

1.1 膿毒性休克的病理生理宿主無法正常調(diào)控感染反應(yīng)為膿毒癥/膿毒性休克的特征。當(dāng)病原微生物被免疫系統(tǒng)識(shí)別后，就會(huì)激活免疫途徑，從而激活核因子-κB (Nuclear factor-κB,NF-κB)以及中性粒細(xì)胞來觸發(fā)炎癥因子和抗炎介質(zhì)的釋放。促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)等會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞或者使內(nèi)皮細(xì)胞的糖萼脫落，破壞了內(nèi)皮細(xì)胞屏障的完整性，使得毛細(xì)血管通透性增加，引起血管液體外滲，機(jī)體的有效循環(huán)容量減少。而內(nèi)皮細(xì)胞受損以后，內(nèi)皮系統(tǒng)調(diào)節(jié)小動(dòng)脈的能力也會(huì)下降，從而引起血管張力下降，血壓不足以維持全身組織器官的灌注。組織缺血缺氧也有可能是因?yàn)槿砘蛘呔植抗┭┭鯚o法滿足需求所導(dǎo)致的。線粒體障礙同樣可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生病理性缺氧：氧氣雖然正常供應(yīng)，然而機(jī)體組織器官無法順利攝氧。炎癥因子同時(shí)會(huì)干擾凝血機(jī)能，若出現(xiàn)凝血異常，會(huì)有大量血栓栓塞以至纖維蛋白于微血管床內(nèi)積滯，甚至?xí)?dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生。

1.2 西醫(yī)治療困境在膿毒性休克初始階段，液體復(fù)蘇，有效循環(huán)容量得以維持的同時(shí)，血管活性藥物的應(yīng)用對(duì)器官灌注起到了維持作用，在治療膿毒性休克方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[5]?，F(xiàn)今，在治療膿毒性休克方面，一線藥物為去甲腎上腺素(NE)[6]。然而臨床中一些患者存在對(duì)去甲腎上腺素或其他兒茶酚胺類藥物的低反應(yīng)性表現(xiàn)，而高劑量NE的應(yīng)用存在誘發(fā)部分重度不良作用可能性，諸如組織耗氧量提高、心血管不良事件增多、肺循環(huán)阻力提高、腸系膜與腎臟血流量下降[7]。同時(shí)NE以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的平均劑量與累計(jì)劑量愈高，死亡風(fēng)險(xiǎn)愈大[8,9]。目前臨床上會(huì)經(jīng)常使用特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素來維持膿毒性休克患者的器官灌注。相較僅使用NE，與特利加壓素結(jié)合應(yīng)用，除了可有效維持灌注壓，NE的用量雖有所下降，但未使28 d病死率得到改善，同時(shí)腹瀉發(fā)生率、手指末梢缺血率皆有一定的上升[10]。所以當(dāng)前亟待處理的問題為：能否棄用兒茶酚胺類藥物而改用新的血管活性藥物，或降低兒茶酚胺類藥物應(yīng)用劑量。

2 中醫(yī)對(duì)膿毒性休克的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)學(xué)中，沒有“膿毒性休克”此名稱，但是基于膿毒性休克的臨床表現(xiàn)、致病因素與預(yù)后等特征，部分中醫(yī)古籍對(duì)病癥與治法做出了類似描述，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《溫病條辨》《傷寒雜病論》等，同時(shí)把此病等同于“外感熱病”誘發(fā)的“厥脫證”[11]?！柏拭撟C”指的是邪毒內(nèi)陷，或亡津失血或臟(心)氣受損引發(fā)的一類正氣耗脫、氣血逆亂型急危重癥?！蹲C治匯補(bǔ)·厥門》提出：“……或外因六淫，內(nèi)因七情，氣血痰食皆能阻遏營(yíng)運(yùn)之機(jī)，致陰陽二氣不得相續(xù)，而作厥焉”。故膿毒性休克的基本病因病機(jī)為邪毒(以血瘀、痰濁與熱毒等為主)內(nèi)陷，導(dǎo)致津液損耗，正氣不足，營(yíng)血擾動(dòng)，從而消耗元?dú)猓瑖?yán)重時(shí)陽氣暴脫，最終造成臟腑失調(diào)、陰陽離絕的后果[12]。

該病是膿毒癥發(fā)展病情較重的病理階段，作為持續(xù)進(jìn)展的疾病，元?dú)夂膿p, 邪毒內(nèi)陷一直伴隨著該病的全過程。在膿毒性休克早期，邪毒入里，傷津耗氣動(dòng)血，元?dú)夂膿p，陽氣欲脫，患者出現(xiàn)發(fā)熱、躁擾不臥、四肢厥冷、脈細(xì)小而急疾、氣息不續(xù)、嘔而煩滿，對(duì)應(yīng)著臨床醫(yī)學(xué)上的高熱、神志煩躁、肢端濕冷、脈搏細(xì)速、呼吸急促、惡心嘔吐等；隨著膿毒性休克的進(jìn)展，邪毒內(nèi)陷，氣機(jī)郁閉，乃至陽氣暴脫，患者出現(xiàn)但欲寐、脈微欲絕、小便不利，對(duì)應(yīng)著臨床醫(yī)學(xué)上的嗜睡、脈搏微弱、少尿甚至無尿；晚期邪毒瘀滯于絡(luò)脈和臟腑，元?dú)夂慕撸瑲庋庩柌豁樝嘟?，陰陽格拒、陰陽離決，患者相關(guān)器官機(jī)能障礙，諸如DIC、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等[12-15]。

基于膿毒性休克的病因病機(jī)，治療方面不但應(yīng)清熱解毒、活血祛瘀，尚需在整個(gè)治療過程中施以益氣養(yǎng)陰治法，從而實(shí)現(xiàn)扶正固脫目的[16，17]。在證型方面，膿毒性休克存在熱傷氣陰型、陰竭陽脫型、熱盛腑實(shí)型與熱傷營(yíng)血型之分，對(duì)此依次應(yīng)行清熱益氣養(yǎng)陰治法、回陽救逆固脫治法、通腑泄熱破結(jié)治法與清營(yíng)涼血活血治法[18]。

3 獨(dú)參湯的古今研究

3.1 獨(dú)參湯的出處及應(yīng)用此方劑源自元代醫(yī)學(xué)古籍《十藥神書》，原文為:“丙字號(hào)獨(dú)參湯，止血后，虛弱無動(dòng)作者，此湯補(bǔ)之”。

人參性稍溫，味甘，作用有生津養(yǎng)血、復(fù)脈固脫、回陽救逆、大補(bǔ)元?dú)獾?，在拯危救脫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此對(duì)于各種病因所致的脈微欲絕、陽氣暴脫甚至元?dú)夂慕叩任Ｖ夭“Y，人參可迅速起效。關(guān)于其功效，《本草經(jīng)疏》謂人參為“回陽氣于垂絕，去虛邪于俄頃”。目前，獨(dú)參湯多用于產(chǎn)后大出血、心源性休克、膿毒性休克等危急重癥的治療。張仲景在《傷寒雜病論》中云“固陽以攝陰”，因此對(duì)于“陰竭陽脫”型膿毒性休克患者，單用一味人參即可起到回陽救逆的功效。

3.2 獨(dú)參湯的現(xiàn)代研究通過現(xiàn)代藥理學(xué)法測(cè)定能夠發(fā)現(xiàn)，獨(dú)參湯所含主效成分為人參皂苷(Ginsenoside)，涉及類型包括Rg1、Rb1、Rc、Rd 與Re等[19]。此類有效成分可對(duì)炎癥因子途徑施以有效抑制[20]、使心輸出量提高[21]、使微循環(huán)狀態(tài)得到改善[22，23]，此滿足了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療膿毒性休克的要求。

金友誼平等[24]運(yùn)用獨(dú)參湯輔助治療膿毒性休克患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，獨(dú)參湯可以降低炎癥指標(biāo)、改善組織及器官灌注水平以及提高心輸出量。張潔[25]采取西醫(yī)+獨(dú)參湯療法，獲得以下結(jié)果：獨(dú)參湯能夠縮短膿毒性休克患者血壓穩(wěn)定時(shí)間、使復(fù)蘇期間液體應(yīng)用量下降、使血管活性藥物應(yīng)用劑量減少。值得一提的是，這2個(gè)試驗(yàn)對(duì)于人參的劑量和服用方法有些許差異：前者人參劑量是30 g，水濃煎至100 ml，分早晚鼻飼，共7劑。而后者人參劑量是50 g，水濃煎至100 ml，分多次服用，也是7劑。這2個(gè)試驗(yàn)所用的人參劑量不同，可能跟人參產(chǎn)地、品質(zhì)差異有關(guān)，也可能是因?yàn)槟摱拘孕菘藝?yán)重程度不一樣。但原文獻(xiàn)中都沒有提到序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA評(píng)分)，而且前者的急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-II評(píng)分)是高于后者的。因此2個(gè)試驗(yàn)人參劑量和服用方法不同的原因值得進(jìn)一步深挖?！妒幧駮分歇?dú)參湯的劑量為2兩，相當(dāng)于現(xiàn)代的80 g，濃煎之后可以根據(jù)患者的情況分多次小口服用，無須7 d。所以如何將獨(dú)參湯運(yùn)用到現(xiàn)代重癥患者在ICU期間內(nèi)的治療，仍然需要進(jìn)一步的臨床研究來解決。

4 獨(dú)參湯治療陰竭陽脫型膿毒性休克的機(jī)制

4.1 抗炎人參皂苷Rb1可以抑制感染性休克大鼠細(xì)胞表面上Toll樣受體4(TLR4)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)，同時(shí)促進(jìn)TLR4與脂多糖(LPS)的相互作用以誘導(dǎo)miRNA調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)，通過這2個(gè)方面來降低TNF-α、IL-6和細(xì)胞間黏附分子等炎癥細(xì)胞因子的生成與分泌[20，25]。

4.2 保護(hù)心肌細(xì)胞 增加心輸出量人參皂苷Rg1對(duì)于線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的關(guān)閉起促進(jìn)作用，使得線粒體膜電位(MMP)大幅下降，對(duì)諸多前細(xì)胞因子凋亡的釋放施以抑制，使得心肌細(xì)胞活力顯著提升，改善心肌細(xì)胞受損狀況，使心肌細(xì)胞死亡量下降，由此實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞的有效保護(hù)[27]。

對(duì)感染性休克大鼠行人參二醇皂苷(PDS)干預(yù)時(shí)，在保護(hù)由大腸桿菌內(nèi)毒素(LPS)休克所致心肌細(xì)胞受損方面有著突出表現(xiàn)，原因在于PDS可使心肌細(xì)胞內(nèi)酶的生成量下降，對(duì)心肌細(xì)胞膜完整性具保護(hù)作用，由此改善損傷狀況，正常的機(jī)能與結(jié)構(gòu)由此得到保證[21]。

Rb1、Rb2這2類人參皂苷皆可對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)進(jìn)行抑制，使血流動(dòng)力學(xué)狀況得到改善，提升左室內(nèi)壓(LVSP)、左室內(nèi)壓變化速率±(dp/dtmax)，并使左室舒張期末壓(LVEDP)下降，同時(shí)可提升心肌收縮機(jī)能與心臟泵血功能，提高心輸出量[27]。

4.3 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 改善微循環(huán)血小板微粒體(PMP)上血栓素A2(TXA2)的作用為促進(jìn)血小板積聚與提升血管收縮機(jī)能，而血管內(nèi)皮細(xì)胞上前列環(huán)素I2(PGI2)的作用為對(duì)血小板積聚進(jìn)行抑制，同時(shí)使血管舒張。PDS對(duì)上述2類物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放具調(diào)控作用，對(duì)血栓產(chǎn)生、血小板積聚施以抑制，同時(shí)可對(duì)血管舒張與收縮給予有效調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)VEC功能，由此提高血流速度、改善血液流態(tài)與微循環(huán)[23]。另一方面，人參皂苷可上調(diào)MMP水平、下調(diào)細(xì)胞凋亡基因與蛋白表達(dá)水平，由此有效削弱組織因子活化、抑制血小板黏附、阻抑凝血酶產(chǎn)生等，從而避免傷及VEC與血栓產(chǎn)生，如此實(shí)現(xiàn)對(duì)VEC的有效保護(hù)。人參皂苷同時(shí)可經(jīng)由以上抗炎效能，對(duì)炎癥機(jī)制傷及血管內(nèi)皮下壁行為進(jìn)行抑制，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[25]。

5 展望與總結(jié)

近年來中醫(yī)在治療膿毒性休克上取得了巨大的進(jìn)步，許多經(jīng)典經(jīng)方如四逆湯、白虎加人參湯和中藥制劑，如參附注射液、血必凈、生脈注射液等臨床效果十分顯著。但是獨(dú)參湯在用于急危重癥領(lǐng)域的膿毒性休克方面仍然存在局限性：①獨(dú)參湯治療膿毒性休克的臨床試驗(yàn)甚少，離體細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖然數(shù)量尚可，但是對(duì)膿毒性休克的作用機(jī)制尚不十分明確，所以說獨(dú)參湯對(duì)“陰竭陽脫型”膿毒性休克的療效仍然需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來佐證。②僅有的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)所使用的人參劑量及服用次數(shù)尚不統(tǒng)一。古籍中的獨(dú)參湯都是濃煎之后緩緩給患者灌服，待患者癥狀好轉(zhuǎn)后即可停止服用，也就是“中病即止”，獨(dú)參湯用于住院患者長(zhǎng)期治療的劑量及服用方法沒有明確的文獻(xiàn)記載，需要當(dāng)代中醫(yī)自己探索出一條道路。