張雪娟（天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院,天津 301800）

肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson's disease，WD）多發(fā)于兒童以及青少年，屬于常染色體隱性遺傳類型的疾病。經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)調(diào)查可知，WD在全世界范圍內(nèi)的患病率為1/3萬(wàn)，發(fā)病率則達(dá)到15-25/（100萬(wàn)·年）?；疾『?，患者將會(huì)逐漸顯露出不同的臨床表現(xiàn)，主要可以分為腦型、肝型、混合型等幾個(gè)類型，其中又以肝型WD為最大占比。根據(jù)病程的不同以及患者個(gè)體的差異，WD導(dǎo)致的肝臟損害會(huì)體現(xiàn)出不同的癥狀表現(xiàn)，有的患者可能只存在無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象，有的患者則可能出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭等嚴(yán)重癥狀。暴發(fā)性肝衰竭肝豆?fàn)詈俗冃裕╢ulminant Wilson's disease，F(xiàn)WD）雖然是WD中較為少見(jiàn)的類型，但由于該類型的早期診斷難度較大，后期治療預(yù)后效果較差，會(huì)對(duì)患者身體健康以及生命安全造成極大的威脅，因此相關(guān)臨床研究是非常必要的。

1 發(fā)病機(jī)制

有關(guān)WD發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)取得一定的成果，該病的致病基因?yàn)槿梭wATP7B基因，患者出現(xiàn)了基因突變的現(xiàn)象，導(dǎo)致人體ATP酶功能減弱或喪失，進(jìn)而影響血清銅藍(lán)蛋白的正常合成，造成人體膽道排銅功能出現(xiàn)障礙，久而久之，患者體內(nèi)將沉積過(guò)多游離銅無(wú)法排出，這些游離銅最終會(huì)影響患者各器官的功能，對(duì)其造成嚴(yán)重的損害。目前臨床中針對(duì)FWD發(fā)病機(jī)制的研究并不多，其中大部分研究是通過(guò)FWD的臨床個(gè)案開(kāi)展的癥狀特征分析。國(guó)內(nèi)研究人員曾對(duì)4例FWD患者進(jìn)行臨床癥狀的研究與總結(jié)，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者肝損傷的FWD銅中毒現(xiàn)象主要發(fā)生在肝細(xì)胞，并與肝細(xì)胞線粒體的損傷具有較為明顯的關(guān)系。銅是維持人體內(nèi)環(huán)境平衡、保持人體健康的必需的微量元素，但如果人體內(nèi)銅代謝出現(xiàn)問(wèn)題，打破了平衡狀態(tài)出現(xiàn)過(guò)量的銅沉積現(xiàn)象，那么人體的健康平衡狀態(tài)也會(huì)被打破，出現(xiàn)各種損傷性癥狀。經(jīng)過(guò)檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)，WD患者的尿銅、血清游離銅離子水平呈現(xiàn)出明顯增高現(xiàn)象，因此筆者就FWD發(fā)病機(jī)制做出如下推測(cè)：①患者銅代謝功能出現(xiàn)問(wèn)題導(dǎo)致患者血液中游離大量銅離子，造成肝細(xì)胞膜的損傷，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平以及其還原酶活性產(chǎn)生影響，加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)；②患者的肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死情況，導(dǎo)致大量銅離子被釋放，增加體內(nèi)游離銅離子量，加重肝損傷程度；③經(jīng)過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的銅能夠進(jìn)一步活化胱門蛋白酶依賴性和獨(dú)立途徑致使細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞的凋亡又會(huì)加重肝細(xì)胞的死亡現(xiàn)象；④經(jīng)過(guò)對(duì)FWD患者的檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)，其大多存在合并Coombs溶血性貧血癥狀，這是由于患者體內(nèi)紅細(xì)胞被破壞，產(chǎn)生了大量的膽紅素等代謝產(chǎn)物，該現(xiàn)象也會(huì)加重患者的肝損害現(xiàn)象。除了以上合理推論之外，還有少數(shù)文獻(xiàn)研究提出FWD與自身免疫性肝炎病癥存在聯(lián)系，將患者自身免疫因素納入疾病發(fā)病機(jī)制中。

2 流行病學(xué)調(diào)查與臨床癥狀分析

2.1 流行病學(xué) FWD的病情緊急，早期診斷與后期治療的難度都比較大，屬于WD中非常少見(jiàn)的類型，占比在4%-5%左右，且大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。經(jīng)過(guò)對(duì)大量個(gè)案患者臨床表現(xiàn)的研究與總結(jié)能夠發(fā)現(xiàn)，WD患者在任何一個(gè)患病階段都有一定的可能出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭的癥狀，甚至存在部分患者以暴發(fā)性肝衰竭為WD的首發(fā)癥狀。從目前的情況來(lái)看，F(xiàn)WD多發(fā)于女性群體與青少年群體，盡管有部分遲發(fā)型病例，但人數(shù)較少。經(jīng)過(guò)流行病學(xué)資料研究能夠發(fā)現(xiàn)WD的發(fā)病體現(xiàn)出一定的人種患者差異，但目前缺乏大樣本流行病學(xué)研究，只能從個(gè)案癥狀進(jìn)行研究。

2.2 臨床特征

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征 盡管FWD的早期診斷比較困難，但醫(yī)學(xué)界在研究總結(jié)之后還是得到了區(qū)別于其他原因暴發(fā)性肝衰竭的肝功能異常指標(biāo)，主要包括ALP/TB＜2同時(shí)AST/ALT＞4，以上指標(biāo)在FWD診斷中體現(xiàn)出100%的靈敏度與特異性。此外，還有國(guó)外研究人員提出了ALP/TB＜4同時(shí)AST/ALT＞2.2的診斷指標(biāo)，該方法的診斷靈敏度達(dá)到94%，而特異性則處于86%-94%之間，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)是無(wú)需參考血清銅藍(lán)蛋白的檢驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)過(guò)研究總結(jié)可得到以下FWD的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征：①經(jīng)過(guò)Coombs試驗(yàn)顯示結(jié)果陰性；②患者的肝臟合成功能喪失，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值顯著升高，患者出現(xiàn)高膽紅素血癥、維生素K無(wú)法糾正的凝血功能障礙；③病情發(fā)展迅速，在極短的時(shí)間內(nèi)引發(fā)急性腎損傷；④經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高10倍以上；⑤患者ALP水平保持正?；蛘叱霈F(xiàn)降低的趨勢(shì)，通常情況下＜40U/L，ALP/TB＜4同時(shí)AST/ALT＞2.2。然而以上診斷方式在個(gè)別報(bào)道中也存在不相符的情況，因此還有研究人員認(rèn)為ALP/TB與AST/ALT兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)很難區(qū)分FWD以及其他原因?qū)е碌谋┌l(fā)性肝衰竭病癥。我國(guó)就報(bào)道過(guò)4例FWD患者24h尿銅水平均明顯高于正常值的情況，因此臨床中同時(shí)也將尿銅水平作為診斷FWD的重要指標(biāo)[1]。

2.2.2 病理及基因特征 為了研究WD患者的病理特征與基因特征，研究人員采取肝活檢的方法對(duì)樣本進(jìn)行觀察。在最早的組織學(xué)光鏡觀察下，WD患者肝部呈現(xiàn)出輕度脂肪變性的情況，與此同時(shí)還存在肝細(xì)胞糖原化以及局灶性肝細(xì)胞壞死的情況，有的患者還出現(xiàn)了不同程度的門靜脈和小葉炎癥。經(jīng)過(guò)電鏡觀察發(fā)現(xiàn)特征性超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為線粒體增大，呈現(xiàn)出異常的外形，偶爾出現(xiàn)膽小管延長(zhǎng)微絨毛阻塞的特征網(wǎng)。經(jīng)過(guò)對(duì)大量WD患者的治療調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如果早期患者未及時(shí)接受治療或者出現(xiàn)治療中斷的現(xiàn)象，那么這樣的患者最終有極大的可能發(fā)展成為大結(jié)節(jié)性肝硬化。而FWD患者則會(huì)在肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)失代償?shù)默F(xiàn)象，其體內(nèi)肝細(xì)胞出現(xiàn)明顯壞死、實(shí)質(zhì)塌陷與凋亡現(xiàn)象[2]。但在一些FWD個(gè)例中也存在發(fā)病時(shí)無(wú)肝硬化特征的情況。以上病理特征并不是FWD患者特有的，再加上FWD患者體現(xiàn)出明顯的凝血功能障礙，因此在進(jìn)行診療的時(shí)候須謹(jǐn)慎選擇肝穿刺活檢方式。經(jīng)過(guò)對(duì)WD發(fā)病機(jī)制的分析可知該病屬于單基因遺傳病，但這并不意味著該病沒(méi)有變化情況，其存在較為廣泛的遺傳突變位點(diǎn)，且目前并未出現(xiàn)對(duì)突變形式以及臨床表型之間對(duì)應(yīng)關(guān)系的有效研究或者統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，其中還存在部分基因突變的個(gè)案報(bào)道。國(guó)外醫(yī)學(xué)人員曾根據(jù)ATP7B產(chǎn)物的類型將其分為截短組和錯(cuò)義組，其中截短組包含2個(gè)截短的等位基因，同時(shí)還有無(wú)義、插入、缺失或剪接位點(diǎn)突變，而錯(cuò)義組則包含1個(gè)或2個(gè)錯(cuò)義突變。經(jīng)過(guò)對(duì)11例屬于截短組與31例屬于錯(cuò)義組WD患者的病理研究能夠發(fā)現(xiàn)，截短突變組FWD的發(fā)病率更高一些，且其致病機(jī)制大概率與截短突變蛋白功能損壞程度有關(guān)[3]。

3 疾病診斷研究

FWD作為WD的特殊類型，當(dāng)前并未形成統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外研究人員最早于1983年將9例FWD患者臨床資料與5例WD患者資料進(jìn)行對(duì)比，并以此討論FWD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。還有的研究人員從不同原因?qū)е录毙愿嗡ソ叩膶?shí)驗(yàn)室指標(biāo)入手進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)INR、肝性腦病分級(jí)都不能夠很好地區(qū)分WD與其他病因。經(jīng)過(guò)上文分析可知，血清銅藍(lán)蛋白在WD診斷中體現(xiàn)出較高的靈敏度與特異性，因此研究人員合理推測(cè)其在FWD診斷中可能也具有一定的特異性[5]。經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在不同原因?qū)е碌母嗡ソ呋颊咧胁扇⊙趸阜椒ㄟM(jìn)行血清銅藍(lán)蛋白水平的測(cè)定，診斷敏感性為21%，特異性則為84%。但經(jīng)過(guò)比濁法測(cè)定之后敏感性提升至56%，特異性表現(xiàn)降至63%。導(dǎo)致FWD的其中一個(gè)因素就是患者肝臟過(guò)多的銅沉積，因此肝臟銅含量也成為WD診斷的重要指標(biāo)。研究人員對(duì)178例WD患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其肝臟活組織平均銅含量明顯升高，該指標(biāo)診斷特異性為97%，敏感性為94%。但目前對(duì)于FWD患者的肝銅研究較少，國(guó)內(nèi)只有1例個(gè)案的報(bào)道，經(jīng)尸檢之后測(cè)定其肝銅含量為770.6μg/g，表現(xiàn)與其他WD患者差異較小[6]。國(guó)外研究人員曾對(duì)56例WD患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者角膜K-F環(huán)陽(yáng)性率會(huì)隨肝臟纖維化進(jìn)展而降低，但其他有關(guān)FWD患者角膜K-F環(huán)陽(yáng)性率的報(bào)道不足，難以形成準(zhǔn)確的結(jié)論。在臨床診斷中，較為典型的FWD診斷難度較小，但一旦出現(xiàn)WD合并其他肝損傷現(xiàn)象之后就很難診斷FWD，臨床醫(yī)學(xué)人員應(yīng)警惕不明原因的肝損傷現(xiàn)象，綜合考慮患者的年齡、病史、臨床特征等因素，輔以實(shí)驗(yàn)室檢查以及必要的肝臟活組織檢查、基因檢測(cè)，提高診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性[7]。

4 疾病治療研究

4.1 肝移植 肝移植是當(dāng)前臨床中治療FWD最為有效的方法。在較早的時(shí)期，肝細(xì)胞移植是作為原位肝移植（OLT）的過(guò)渡替代療法，通過(guò)向受體輸注正常游離肝細(xì)胞的方法保障移植肝細(xì)胞的存活與增殖，最終發(fā)揮移植肝細(xì)胞的功能，改善患者的肝臟器官功能。經(jīng)過(guò)多年的醫(yī)學(xué)研究，肝細(xì)胞移植治療方法逐漸成熟，成為治療肝代謝性、遺傳性疾病的首選方法。由于FWD患者的病情發(fā)展較快，因此醫(yī)療人員應(yīng)把握肝移植的最佳治療時(shí)間，在確診之后及時(shí)進(jìn)行肝移植相關(guān)評(píng)估工作并在有效的治療時(shí)間內(nèi)實(shí)施肝移植[8]。最早在1986年就有研究人員針對(duì)肝細(xì)胞移植的指標(biāo)與時(shí)機(jī)進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)臨床評(píng)估與實(shí)驗(yàn)之后提出膽紅素、AST與INR水平與肝移植的相關(guān)性，當(dāng)整體評(píng)分達(dá)到7分及以上的時(shí)候需要進(jìn)行緊急肝移植。在此基礎(chǔ)上，研究人員增加了白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血清白蛋白兩個(gè)指標(biāo)，并在綜合評(píng)估之后提出了兒童新威爾遜預(yù)測(cè)指數(shù)（new Wilson index），當(dāng)整體評(píng)分達(dá)到11分及以上的時(shí)候需要進(jìn)行緊急肝移植。此外，還有研究人員通過(guò)回顧分析的方式對(duì)9例FWD患者資料進(jìn)行研究，提出了凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度的疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)。如果患者PTA低于20%或者存在嚴(yán)重肝性疾病則應(yīng)考慮緊急肝移植；如果患者PTA高于20%則可以先嘗試?yán)勉~鰲合劑、類固醇激素等開(kāi)展治療[9]。經(jīng)過(guò)對(duì)21例FWD患者臨床資料的回顧性分析能夠發(fā)現(xiàn)，接受肝移植治療的FWD患者平均生存壽命達(dá)到2891.5d，基本上和慢性WD患者處于同一水平。肝移植治療效果將受到多種因素的影響，比如手術(shù)方式、供體質(zhì)量等，目前能夠獲取的肝移植報(bào)道也比較有限，且大多存在明顯的差異，但從整體治療效果來(lái)說(shuō)已經(jīng)達(dá)到了理想的水平，能夠作為臨床治療的重要方式。研究人員曾對(duì)接受肝移植手術(shù)治療的FWD患者進(jìn)行了為期15年的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)患者在移植治療1年后的存活率為94%，中位生存期則為8年[10]。

4.2 干細(xì)胞移植 研究人員最早于1999 年在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)了供體來(lái)源的肝細(xì)胞，也正是這個(gè)發(fā)現(xiàn)啟示人們對(duì)接受肝移植的受體鼠肝臟進(jìn)行研究，之后果然發(fā)現(xiàn)了來(lái)自受體自身的肝細(xì)胞，因此研究人員從骨髓干細(xì)胞入手，通過(guò)干細(xì)胞分化移植的方法對(duì)FWD患者進(jìn)行治療[11]。干細(xì)胞具有超強(qiáng)的增殖與分化能力，其能夠從自供體骨髓或外周血中取到，經(jīng)過(guò)引導(dǎo)擴(kuò)增之后成為代替普通肝細(xì)胞的功能性細(xì)胞。干細(xì)胞移植技術(shù)能夠有效解決肝細(xì)胞移植的瓶頸問(wèn)題，成為新型“種子細(xì)胞”參與細(xì)胞移植治療過(guò)程，成為基因治療的重要載體。從理論上來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞具有分化為正常功能肝細(xì)胞的能力，而FWD本身就是因肝細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致的銅代謝障礙遺傳性疾病，因此干細(xì)胞移植在FWD治療中具有較好的應(yīng)用前景，此外還在FWD神經(jīng)系統(tǒng)損害等方面體現(xiàn)出一定的治療效果[12-15]。

4.3 內(nèi)科治療 與普通的WD疾病相比，F(xiàn)WD的發(fā)病較急，病情嚴(yán)重，整體病死率較高，如果沒(méi)有及時(shí)診斷與治療，那么患者就有可能在極短的時(shí)間內(nèi)死于肝衰竭及其并發(fā)癥。但肝移植對(duì)于受體要求較高，當(dāng)前醫(yī)院的肝源較為匱乏，肝移植手術(shù)相關(guān)準(zhǔn)備工作比較復(fù)雜，因此很難在短時(shí)間內(nèi)完成肝移植手術(shù)，此時(shí)醫(yī)療人員就應(yīng)開(kāi)展早期內(nèi)科治療，控制患者的病情，為肝移植手術(shù)做準(zhǔn)備。近年來(lái)，研究人員提出了血漿置換等內(nèi)科治療方法，曾有報(bào)道稱采取血漿置換聯(lián)合鰲合劑的治療方法成功救治4例FWD患者[16-18]。此外，還有研究人員對(duì)4例FWD兒童實(shí)施分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療，經(jīng)過(guò)14次循環(huán)治療之后，兒童神經(jīng)系統(tǒng)趨于穩(wěn)定，血清銅水平平均降低28%，膽紅素和肌配水平平均降低25%。此外，還有研究人員使用單次白蛋白透析治療方法清除FWD患者血液循環(huán)中的游離銅并取得了一定的成效，同時(shí)還在一定程度上減少了膽紅素與乳酸的堆積[19-21]。從臨床藥物方面來(lái)看，青霉胺是當(dāng)前臨床治療中使用較為廣泛的WD治療藥物，尤其是對(duì)于無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害的慢性肝病患者能夠體現(xiàn)出較好的效果，但對(duì)于存在肝衰竭的患者則效果不佳。受到青霉胺驅(qū)銅效率的影響，其在合并急性腎損傷、肝性腦病等器官衰竭患者的治療中效果不夠明顯，因此該藥物不能夠作為FWD的治療首選[22-24]。

綜上所述，F(xiàn)WD是WD中較為致命的類型，患者往往發(fā)病較急，預(yù)后較差，對(duì)患者健康造成極大的影響，因此醫(yī)學(xué)研究人員應(yīng)加強(qiáng)與FWD發(fā)病機(jī)制以及診療方法的研究，改善患者的治療效果，延長(zhǎng)患者生存壽命，推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展。