黨全偉

1 主要活性成分

三七的化學(xué)成分與人參相似，皂苷是主要化學(xué)成分，Dammarane型三萜皂苷(PNS)是主要的生物活性皂苷，由人參皂苷Rb1、Rg1、Rc、Rd、Re、Rf、Rh1、Rg、三七皂苷R1(NR1)等組成，化學(xué)上可分為20(S)-原人參三醇(PPT)和20(S)-原人參二醇的衍生物(PPD)[1]。人參皂苷的5種最豐富成分是Rb1、Rd、Re、Rg1和NR1，占PNS的90%。這5種生物活性成分也常用作三七質(zhì)量控制的標(biāo)志物。在藥代動(dòng)力學(xué)上，PPT型和PPD型皂甙的吸收率較低，可被人體腸道細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化為非極性和藥理活性的代謝物，更易通過腸黏膜吸收。

2 經(jīng)典抗炎途徑

炎癥是對(duì)血管化活組織損傷的反應(yīng)，由微生物感染、物理或化學(xué)制劑、壞死組織引起的不可逆性細(xì)胞損傷、免疫反應(yīng)、刺激炎癥反應(yīng)，隨后招募大量抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞；淋巴細(xì)胞的增殖和分泌白細(xì)胞介素(IL)-2、4和IFN等細(xì)胞外分子及各種趨化因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的二次募集和活化。核因子-κB(NF-κB)的激活被認(rèn)為是炎癥發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制[2]。免疫細(xì)胞依次釋放活性氧、溶菌酶、前列腺素、白三烯和炎癥標(biāo)志物，包括IL-1、12和腫瘤壞死因子(TNF)-α，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)對(duì)周圍組織的潛在傷害。最近研究表明[3]，三七對(duì)慢性疾病的抗炎作用可能通過對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。

三七水提物(WPN)和PNS能有效逆轉(zhuǎn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的死亡和一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGE)2的過量產(chǎn)生[4]。在RAW264.7細(xì)胞中，三七降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的共刺激分子CD86和CD40的表達(dá)，而Toll樣受體(TLR)4和CD14不受影響，隨后誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子聚集[5]。Rb1和Rg1誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)與T細(xì)胞的持續(xù)刺激相互作用和適應(yīng)性免疫的產(chǎn)生[6]。Rb1和Rg1還直接抑制Th1和Th17細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減輕腦損傷。Rg1及其代謝產(chǎn)物在體外可恢復(fù)Th17/Treg失衡，抑制Th17細(xì)胞分化。Th2型細(xì)胞因子(IL-4和IL-10)釋放的抑制和Th1型細(xì)胞因子(IL-2)產(chǎn)生的增加，提示PNS和NR1激活了感染內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答；Rg1可提高膿毒癥的細(xì)菌清除率，通過抑制TNF的適應(yīng)性免疫機(jī)制，進(jìn)而抑制脾細(xì)胞的凋亡和增加中性粒細(xì)胞、IL-10和IL-6分泌[7]。

3 治療疾病

3.1 心腦血管疾病在心血管疾病中，全身感染和多器官功能障礙是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。炎癥反應(yīng)如TNF-α、IL-1β的過度表達(dá)，增加活性氧(ROS)和NO，是心臟抑制，并影響心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞的基本代謝途徑。PNS通過柯薩奇B3病毒(CVB3)調(diào)節(jié)心肌炎的胱硫醚裂解酶(CSE)/硫化氫(H2S)系統(tǒng)。三七在預(yù)防和治療心血管疾病如缺血和動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用。NR1對(duì)缺血再灌注(IR)損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制TGF-β1/TAK1信號(hào)通路，抑制p38-MAPK活性，減輕心肌細(xì)胞的凋亡應(yīng)激等有關(guān)[8]。Rb1能改善腸缺血再灌注所致的肺損傷，并能降低肺組織丙二醛(MDA)、TNF-α、IL-6及Nrf2和血紅素氧合酶-1(HO-1)的表達(dá)[9]。在IR介導(dǎo)的肝損傷中，Rg1可能通過調(diào)節(jié)NF-κB的活化而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[10]。Rd通過改變CD11、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)、IL-12和TNF-α水平，阻斷M1巨噬細(xì)胞的極化，修復(fù)腎缺血再灌注損傷。含Rg1、R1和Re的原人參三醇皂甙(PTS)通過激活Nrf2和PI3K/Akt信號(hào)通路干擾HO-1的表達(dá)，對(duì)氧葡萄糖降解誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。在缺血性腦卒中，Rb1通過抑制NADPH氧化酶(NOX4)衍生的自由基和神經(jīng)炎癥來恢復(fù)血腦屏障完整性的喪失[11]。

3.2 高血壓病三七總皂甙能改善缺氧性肺動(dòng)脈高壓所致的右心室壓和平均肺動(dòng)脈壓的比值，部分作用是通過p38-MAPK的激活介導(dǎo)。長(zhǎng)期給予PNS可減輕高血壓模型小鼠的血管舒張功能受損，降低血壓。NR1可降低ERK的活化，從而減輕缺氧和高碳酸血癥引起的肺血管收縮。三七提取物、Rb1和Rg1對(duì)血壓的調(diào)節(jié)涉及內(nèi)皮依賴性血管舒張，通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的e-NOS磷酸化、PI3K干擾以及L-精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑[12]。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為，過度氧化應(yīng)激、慢性血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙是AS的常見原因。三七可能會(huì)減弱動(dòng)脈粥樣硬化是由抗炎或抗氧化特性引起的。三七總皂苷可以劑量依賴性地減輕長(zhǎng)期全身炎癥，引起的主動(dòng)脈粥樣硬化病變的惡化，這種作用部分歸因于肝素后脂蛋白的降低，AS動(dòng)物模型中脂酶(LPL)活性及IL-18、IL-1β、趨化因子(CCL)2、IL-1α、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9等多種炎癥因子水平的變化[13]。PNS對(duì)NF-κB/p65/IκB-α通路和血脂的影響，如血清總?cè)８视汀⒛懝檀己椭鲃?dòng)脈壁C反應(yīng)蛋白(CRP)可能是其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的重要機(jī)制。單核細(xì)胞與腫瘤壞死因子-α粘附可改善誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)減少細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1和血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(VCAM)-1等表達(dá)[14]。此外，三七總皂苷不僅阻斷了過高脂肪攝入，而且抑制了酵母多糖A通過抑制FAK磷酸化和整合素家族蛋白誘導(dǎo)AS的發(fā)生，也抑制了apoE-/-小鼠AS病變中的RAGE/MAPK信號(hào)[15]。PNS對(duì)AS的改善作用部分是由肝X受體α(LXRα)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)、NF-κB活性的抑制以及IL-6和MCP-1的降低引起的[16]。

3.4 阿爾茨海默病Rg1能夠靶向周圍免疫系統(tǒng)，阻斷大鼠大腦皮層5-羥色胺(5-HT)代謝轉(zhuǎn)化下游的犬尿氨酸(KA)和犬尿氨酸(KYN)；它還可以將腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)mRNA轉(zhuǎn)錄物正?；徽J(rèn)為是治療阿爾茨海默病的一種新方法[17]。Rg1可通過轉(zhuǎn)錄因子(SOX)-2上調(diào)和星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)基因(AEG)-1等星形膠質(zhì)細(xì)胞失活，提高認(rèn)知能力，保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞，并通過上調(diào)D-氨基半乳糖胺(D-gal)誘導(dǎo)的老年大鼠海馬抗氧化酶-谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和下調(diào)細(xì)胞衰老相關(guān)基因，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育[18]。此外，Rg1減輕了單核細(xì)胞介導(dǎo)的Aβ神經(jīng)毒性中乳酸脫氫酶(LDH)漏出、tau和p-38磷酸化。Rg1還可以改善慢性束縛應(yīng)激下微管相關(guān)蛋白-2(MAP-2)和突觸素(SYN)的表達(dá)，改善記憶和學(xué)習(xí)障礙[19]。在大鼠模型中，Rb1逆轉(zhuǎn)了海馬區(qū)神經(jīng)炎癥介質(zhì)的一些直接或間接變化。NR1通過應(yīng)激反應(yīng)激活MAPK信號(hào)通路，顯著對(duì)抗淀粉樣β誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[20]。

4 總結(jié)

三七在臨床上既可以單獨(dú)用藥，也可以作為主要活性成分如血栓通膠囊/注射液應(yīng)用，安全性較好。既可以口服，也可以靜脈注射，根據(jù)疾病類型和患者基礎(chǔ)狀況，遵照醫(yī)囑合理應(yīng)用，避免藥物不良反應(yīng)。三七在臨床中已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、血栓性疾病的防治、老年退行性疾病、代謝性疾病等，也可以聯(lián)合西藥應(yīng)用。三七的藥理作用不僅在于良好的活血化瘀，還有抗炎、抗氧化、抗缺血等，發(fā)揮多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)疾病的發(fā)生和發(fā)展。