魏戌 ，劉寧 ，章軼立 ，韓濤 ，孫凱 ，齊保玉 ，陳忻 ，秦曉寬 ，高景華 ，謝雁鳴 ，朱立國 *

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是指由于多種原因?qū)е碌墓敲芏龋╞one mineral density，BMD）和骨質(zhì)量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨骼脆性增加，易引發(fā)骨折的全身性骨病。共?。╟omorbidity）由FEINSTEIN[1]教授于1970年首次提出，又稱同病、合病，主要是指索引疾病患者伴有其他不同的疾病。OP作為一種全身性、代謝性疾病，與全身各個系統(tǒng)的多種疾病密切相關(guān)，一項大型調(diào)查顯示約有95%的OP患者至少存在一種共病[2]。共病的存在可能會給OP患者帶來嚴重不良影響，臨床醫(yī)生在診治OP時，應對相關(guān)共病予以重視，提高相關(guān)科室醫(yī)生的共病管理能力，改善患者的生活質(zhì)量和生存率并減輕患者負擔。因此，OP常見共病的流行病學、發(fā)病機制及早期篩查是亟待關(guān)注與研究的問題。

1 OP與內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病

1.1 OP與糖尿病（diabetes mellitus，DM） DM是一種常見的代謝性疾病，已被證明是OP的重要風險因素，可造成糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）。據(jù)統(tǒng)計，在1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）患者中OP患病率高達48%～72%，2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的OP患病率為20%～35%[3]。T1DM對于骨骼的損害更為嚴重，該型患者的BMD降低、骨質(zhì)量下降，骨折風險明顯升高。挪威一項總計25 159名研究對象的研究表明，與無DM的對照組相比，T1DM患者髖部骨折風險增加了近18倍[4]。一項基于人群的研究評估了丹麥報告的所有骨折患者，T1DM患者骨折風險增加30%[4]。另有研究提示，T2DM患者BMD顯示正?；蛟龈?，但骨折風險高于正常人，這可能與該類患者的骨質(zhì)量下降有關(guān)。一項為期18年，納入87 224例OP患者的隨訪研究顯示，合并T2DM的OP患者骨折患病率比OP患者高出16%[5]。DM誘發(fā)OP風險的確切機制目前尚存爭議，相關(guān)研究認為，T1DM、T2DM與OP的共同機制可能主要與高血糖、胰島素水平、骨髓脂肪含量、全身性炎癥、氧化應激以及DM并發(fā)癥等有關(guān)[6-7]。不同機制在于T2DM患者前期出現(xiàn)胰島素抵抗，導致BMD增加，再者T2DM患者服用的噻唑烷二酮類藥物易使骨形成受損誘發(fā)OP[8]。

總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，目前仍缺乏專門針對DM患者OP篩查和骨折風險評估的指南。德國骨科專家協(xié)會2017年更新的OP指南建議對60歲以上女性或70歲以上男性DM患者采用雙能X線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）測量 BMD[9]。既往研究提示T2DM患者BMD增加，可能無法通過DXA評估該類患者的骨量變化，因此需要其他反映DM患者骨微結(jié)構(gòu)質(zhì)量的參數(shù)評估[10]。從DXA圖像的像素灰度分析確定的骨小梁評分（Trabecular Bone Score，TBS）是一種評估骨微結(jié)構(gòu)的新方法，其可能有助于識別有骨折風險但BMD正常的患者。評估DM患者骨骼健康的其他方法包括通過定量計算機斷層掃描（quantitative computed tomography，QCT）、高分辨率外周定量計算機斷層成 像（high resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）、高分辨率磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和微計算機斷層掃描技術(shù)（micro computed tomography，Micro-CT）等進行微結(jié)構(gòu)分析[9]。此外，骨折風險評估工具（fracture risk assessmenttool，F(xiàn)RAX）評分可能低估了T2DM患者的骨折概率，有學者也建議將DM作為骨質(zhì)疏松性骨折的獨立預測因素納入FRAX中[11]。因此，未來對DM患者除了進行常規(guī)BMD篩查和采用FRAX進行骨折風險評估外，建議采用諸如 TBS、QCT、HR-pQCT、Micro-CT、骨組織活檢等方法分析骨骼的微結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量[6]。另外，Ⅰ型原膠原氨基端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP）、骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶等骨代謝標志物也已被發(fā)現(xiàn)在DM患者中呈降低趨勢[12]，可作為DOP的預測指標。

1.2 OP與高脂血癥（hyperlipidemia，HLP） HLP發(fā)病率高，不僅是導致動脈粥樣硬化和血管鈣化的危險因素，而且與OP存在密不可分的關(guān)系。早在1963年就有學者提出了脂質(zhì)與生物礦化之間的關(guān)系[13]。國外調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，63%的OP患者同時患有HLP[14]。此外，雙膦酸鹽可逆轉(zhuǎn)血脂異常，他汀類藥物會導致HLP患者BMD升高，表明骨骼和脂質(zhì)的代謝過程存在共同途徑[15]。HLP誘發(fā)骨代謝異常/紊亂的機制仍不明確，主要集中在以下幾個方面：脂質(zhì)聚集、炎癥、過氧化脂質(zhì)、氧化應激、骨髓腔內(nèi)微循環(huán)障礙[16-17]。

總之，HLP患者是OP的高危人群，應做好OP的早期篩查。目前仍缺乏相關(guān)指南，建議可通過DXA、QCT、定量超聲（quantitative ultrasound，QUS）進行BMD和骨質(zhì)量的定期監(jiān)測；同時HLP患者在BMD檢查正常的情況下，也應行骨鈣素等骨代謝標志物檢測并定期追蹤，便于早期防治OP[18]。

2 OP與循環(huán)系統(tǒng)疾病

2.1 OP與 冠 心 病（coronary heart disease，CHD）CHD是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因，由動脈粥樣硬化血栓性血管閉塞引起，動脈硬化（atherosclerosis，AS）是CHD的主要原因。OP與CHD的風險顯著相關(guān)，一項隊列研究結(jié)果表明，OP患者較非OP患者罹患CHD的風險更高[19]。CHD、OP是老年人的常見病、多發(fā)病，常共存于一體，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)OP與CHD在男性中的共病率為27.87%，而在女性中的共病率可達41.07%[20]。越來越多的證據(jù)表明，OP與CHD的發(fā)生、發(fā)展有許多共同的途徑，主要包括過氧化脂質(zhì)、氧化應激、血管鈣化、全身性炎癥增加，雌激素減少以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等方面[19，21-22]。

對于CHD患者OP風險篩查評估沒有相應的指南，弗雷明漢CHD風險預測模型和相應的CHD風險類別可能有助于識別具有低BMD的患者，以及篩選應行BMD篩查的人群[23]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，有心臟病史的患者比無病史的患者手腕骨（橈骨遠端）皮質(zhì)骨BMD大幅降低，通過HR-pQCT能更有效評估OP[24]。

2.2 OP與高血壓（hypertension，HTN） HTN是心血管死亡、發(fā)病和致殘的主要風險因素，全球成年人患病率為20%～40%[25]，隨著經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化的加速，以及生活方式的改變，HTN患病率也在增加。HTN是OP及骨質(zhì)疏松性骨折的獨立危險因素，隨著血壓的升高，骨骼中礦物質(zhì)的丟失率增加[26]。一項基于2 733例人群的大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn)，HTN與股骨頸BMD降低和骨折風險增加相關(guān)[25]。HTN導致OP可能主要由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、甲狀旁腺激素增加、尿鈣增多、細胞因子及免疫系統(tǒng)激活引起[25-27]。

HTN是引起OP的危險因素，但尚未有相關(guān)篩查指南。HTN人群要控制好血壓，定期檢測BMD；同時應對患者的骨代謝標志物和相關(guān)生化指標及時追蹤，以防止OP和脆性骨折的出現(xiàn)。

3 OP與呼吸系統(tǒng)疾病

以慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pneumonia disease，COPD）為代表的呼吸系統(tǒng)疾病居全球死亡原因第四位，40歲以上成年人中患病率為9%～10%[28]。COPD被認為是一種全身性疾病，且伴有多種共病，其中OP極其常見。國外研究調(diào)查顯示，995例COPD患者OP發(fā)生率為16.9%，比14 828例45歲以上非COPD患者的OP發(fā)生率（8.9%）高1.9倍[29]。一項包括13項研究、共775例COPD患者的系統(tǒng)綜述顯示，OP總患病率平均為35.1%[30]。COPD合并OP的機制復雜且尚未明確[31-32]，其中COPD患者全身性炎癥、氧化應激、肺功能障礙、維生素D缺乏以及糖皮質(zhì)激素的應用在OP的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。此外，COPD患者體力活動減少以及吸煙也是引發(fā)OP的主要因素。

盡管COPD患者發(fā)生OP和骨質(zhì)疏松性骨折的風險較高，但在COPD的診療中常被漏診。目前尚無COPD相關(guān)OP篩查的指南，因此，應對COPD患者及時進行DXA髖部BMD和骨代謝標志物的檢查。COPD在臨床上與BMD降低有關(guān)，但骨折風險很大一部分可能與BMD無關(guān)，故BMD不能有效評價COPD患者繼發(fā)OP骨折的風險，建議采用TBS聯(lián)合FRAX進行骨折預測[33]。

4 OP與泌尿系統(tǒng)疾病

慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）在全球范圍內(nèi)影響約7.52億人。CKD在OP的發(fā)生與發(fā)展中扮演著重要的角色。一項包含1 702例女性CKD患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者中OP發(fā)生率為47.1%，且發(fā)生率隨腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降而逐漸增加，GFR＜60 ml/min的患者OP發(fā)生率是GFR＞60 ml/min患者的2倍[34]。另一項報告顯示，CKD患者髖部骨折的風險顯著增加，其發(fā)生率高達5.2%[35]。CKD共病OP的發(fā)病機制主要有繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、氧化應激和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累、炎癥、代謝性酸中毒、血清低鈣高磷、硬化素和Dickkopf相關(guān)蛋白（DKK1）增加、維生素D缺乏等[36-37]。

CKD患者OP的早期篩查主要依據(jù)改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的指南建議[38]：每間隔6～12個月檢查血清鈣、磷、堿性磷酸酶、全段甲狀旁腺激素、25-羥維生素D3〔25-（OH）D3〕等生化指標和相關(guān)骨代謝標志物；另外建議對CKD G1～G2期患者通過DXA定期測定腰椎及髖關(guān)節(jié)BMD以評估是否合并OP，其他檢測手段還有QCT、QUS等。而對CKD G3a～G5D期有CKD證據(jù)和/或有OP風險患者測定BMD以評估骨折風險，并通過OP自我篩查工具（OSTA）和FRAX對CKD患者進行OP骨折風險預測。

5 OP與免疫系統(tǒng)疾病

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的免疫系統(tǒng)疾病，以局部和全身骨丟失為特征，影響全球0.3%～1.0%的人口。研究發(fā)現(xiàn)，在304例RA患者中91例（29.9%）存在OP，RA患者的OP發(fā)病率比非RA患者高90%[39]。此外，RA患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風險增加，一項包含47 000例RA患者的隊列中，骨質(zhì)疏松性骨折風險約為非RA患者的1.5倍[40]。RA患者體內(nèi)炎性因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）、DKK1表達升高，以及維生素D缺乏和糖皮質(zhì)激素應用等是導致OP發(fā)生的重要因素[41-42]。

RA合并OP早期易被忽略，故定期篩查非常重要。RA患者的OP篩查策略應包括臨床和維生素D評估、骨重塑的生化標志物和骨成像評估[41]。特別是DXA檢查，雖然腰椎和全髖關(guān)節(jié)是評估OP的常用部位，但在RA發(fā)生、發(fā)展及評估過程中，掌骨骨丟失水平也是值得關(guān)注的指標之一[43]。此外，QCT檢查在RA與OP共病患者中具有一定優(yōu)勢，值得進一步研究和探討，而FRAX、TBS、HR-pQCT可用于其骨折風險預測[44]。

6 OP與骨骼肌肉系統(tǒng)疾病

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以軟骨退變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，并伴有不同程度的滑膜炎癥，通常發(fā)生在50歲以上的人群中，發(fā)病率高、致殘風險大。研究表明OA與OP關(guān)系密切，兩者之間可能存在某種內(nèi)在聯(lián)系，在臨床中常同時出現(xiàn)，一項納入3 985例亞洲成年人的抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OA患者更易合并OP[45]。歐洲的一項納入5 006例患者的研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的全身BMD比正常組低，OA患者發(fā)生OP骨折的風險比正常人高50%[46]。OP與OA的共病機制可能與炎癥、氧化應激、一氧化氮、瘦素、骨髓間充質(zhì)干細胞、雌激素和維生素D缺乏以及機械因素等關(guān)系密切[47-48]。

在OA患者中篩選并識別OP進行相關(guān)治療具有重要臨床意義，但目前尚無相關(guān)篩查指南。盡管DXA測得的BMD為診斷OP的標準，但其不便于攜帶，不能很好地應用于社區(qū)OA患者的OP篩查，而超聲骨密度儀價格便宜，易于操作，便于攜帶，更適用于大規(guī)模的OP篩查。已有研究發(fā)現(xiàn)，跟骨QUS對OA患者的骨量降低和OP均有較高的診斷效能，因此可作為OA患者篩查OP的方式之一[49]。

7 OP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

抑郁癥（depression，DP）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是導致殘疾的主要原因，影響著全球至少1.2億人。在美國約10%的成年人服用抗DP藥物超過6個月[50]。OP在DP患者中較為常見，研究顯示共病DP和焦慮癥的患者患OP的風險是正常人的2.47倍，大約有45%的DP女性患者合并OP，其DP持續(xù)時間與BMD呈強負相關(guān)。此外，與輕度DP患者相比，中度DP患者有較高的髖部骨折風險，而重度DP患者有更高的髖部骨折風險[51]。炎癥、氧化應激、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活和胰島素、瘦素、5-羥色胺、維生素D水平降低是DP導致OP的主要機制，另外DP患者體力活動減少，吸煙、飲酒增多以及抗DP藥物的使用，在引發(fā)OP的過程中起著重要作用[51-52]。

目前對于DP患者尚無相應的OP篩查指南，建議對DP患者定期進行DXA、QCT、QUS測定以評估是否合并OP，此外通過應用實驗室相關(guān)生化指標、骨代謝標志物進行早期篩查，為臨床OP防治提供參考依據(jù)。

8 OP與其他疾病

與此同時，慢性胃炎、肝炎等消化系統(tǒng)疾病，甲狀腺功能亢進癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，肌少癥等肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，血友病、貧血等血液系統(tǒng)疾病，以及艾滋病等傳染性疾病，這些均有可能與OP共同存在，在臨床診治過程中要予以重視。

9 展望

OP共病的發(fā)病率較高，常與多種老年慢性疾病共存，但目前臨床上OP共病概念尚不夠普及，缺乏特異性的共病患者OP篩查、評估工具及管理指南；臨床診療模式尚未完善，仍以?？圃\療為主，各學科之間相互分離，難以實現(xiàn)及時有效的溝通，可能造成該類患者過度醫(yī)療、治療中斷、治療不系統(tǒng)、不全面等相關(guān)問題。隨著OP共病患者增多，以往單一OP診治已不能滿足臨床需要，還需從以單一OP為中心的模式轉(zhuǎn)變成以患者為中心的個體化管理；未來建議引入多學科綜合治療（multi-disciplinary team，MDT）理念，進一步加強OP共病患者的全面評估，完善相關(guān)篩查指標，及時發(fā)現(xiàn)OP并進行系統(tǒng)治療。同時應積極開展OP共病的相關(guān)研究，以更好地服務(wù)臨床。

OP共病研究是一項復雜的系統(tǒng)工程，正處于起步階段。目前我國尚缺乏OP與相關(guān)共病的流行病學調(diào)查以及共病患者OP風險評估手段。因此在以后的OP共病研究中應對受試者開展遠期隨訪研究，系統(tǒng)采集基本信息、影響因素信息、相關(guān)疾病與中醫(yī)證候?qū)W相關(guān)信息，建立具有病證結(jié)合特點的臨床生物樣本庫，從中獲取OP常見共病人群及共病率，并分析共病患者出現(xiàn)OP的相關(guān)危險因素，探討建立適宜的風險評估模型。同時借助基因組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學等技術(shù)，探索OP共病患者的早期生物標志物或者差異性骨代謝標志物、易感基因等，對高危人群進行早期預警，從而選擇適當?shù)母深A手段，降低OP共病發(fā)生率、延緩疾病進展。OP共病的發(fā)病機制較為復雜且尚未完全明確，因此深入研究了解OP共病的發(fā)生、發(fā)展機制可能為OP的預防和診療提供新思路，發(fā)現(xiàn)新靶點。綜上，只有積極重視OP共病研究及早期篩查，才能實現(xiàn)OP共病的共防、共治，以預防或延緩不同疾病終點結(jié)局的發(fā)生，達到不同疾病之間管理的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

作者貢獻：魏戌、謝雁鳴、朱立國進行文章的整體構(gòu)思與設(shè)計；魏戌、劉寧、章軼立進行文獻收集、整理，完成論文撰寫；韓濤、孫凱、齊保玉、陳忻、秦曉寬進行文章的修訂；高景華、謝雁鳴、朱立國負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責與監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。