鄭士航 張飛飛 高曼 李英肖 齊曉勇

冠狀動脈裸金屬支架（BMS）植入較單純球囊擴張改善了患者的臨床預后，但術后支架內(nèi)再狹窄（ISR）發(fā)生率可達30%。冠狀動脈藥物洗脫支架（DES）的出現(xiàn)明顯降低了ISR 的發(fā)生率[1]。依據(jù)ISR 出現(xiàn)時間，可將ISR 分為急性（24 h 內(nèi)）、亞急性（24 h 至30 d）、晚期（30 d～1 年）和非常晚期（＞1 年）[2]。近年來，冠狀動脈成像技術的臨床應用在各方面都有了很大提高[3]，血管內(nèi)超聲和光學相干斷層掃描（OCT）腔內(nèi)影像學技術已成為常規(guī)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）或特殊PCI 病例中使用的重要指導工具。冠狀動脈造影ISR 是指PCI 后，再次冠狀動脈造影時支架段內(nèi)或距其邊緣5 mm 的管腔狹窄直徑≥50%；臨床定義的ISR 是指存在直徑＞50%的支架內(nèi)狹窄以及反復心絞痛發(fā)作，存在客觀缺血體征（心電圖改變），如無冠狀動脈血流動力學評估陽性、血流儲備分數(shù)（FFR）＜0.80、血管內(nèi)超聲最小橫截面面積＜4 mm2（左主干為6 mm2）或再狹窄（≥70%）。歐洲心血管介入?yún)f(xié)會推薦對ISR 患者行常規(guī)冠狀動脈內(nèi)影像學檢查，并首選OCT[4]。

1 ISR的發(fā)生機制及危險因素

BMS 的ISR 與冠狀動脈內(nèi)膜損傷和新內(nèi)膜形成有關，而DES 的ISR 可能與植入DES 后的炎性反應、延遲愈合、內(nèi)皮化不完全或新動脈粥樣硬化等有關[5]。

1.1 生物因素

1.1.1 過敏反應 在植入BMS 后，患者對支架釋放的鎳和鉬的過敏反應是ISR 發(fā)生機制之一[6]。而DES 由抗再狹窄藥物、藥物載體(聚合物)和支架平臺組成，機體對任一組成部分的過敏反應也可能導致植入后ISR。

1.1.2 耐藥性 西羅莫司和其他藥物（如依維莫司等）有抑制哺乳動物雷帕霉素蛋白的功能，并通過在G1 期阻滯細胞分化或潛在地誘導細胞凋亡以抑制平滑肌細胞遷移和增殖。然而，基因突變或補償性變化影響雷帕霉素的敏感性，從而使患者對雷帕霉素產(chǎn)生耐藥性[7]。

1.1.3 支架內(nèi)新動脈粥樣硬化 支架內(nèi)新動脈粥樣硬化已成為晚期ISR 的重要因素，新內(nèi)膜增生通常由蛋白聚糖基質，平滑肌細胞和間質膠原組成。新動脈粥樣硬化的特征是脂質內(nèi)的泡沫巨噬細胞在新內(nèi)膜內(nèi)蓄積，有或沒有壞死核及鈣化[8]。

1.1.4 炎性反應 全身性和局部性炎性反應在ISR的發(fā)病機制中起著關鍵作用，促進了新內(nèi)膜的增殖[9]。已發(fā)現(xiàn)幾種與ISR 相關的炎性反應生物標志物，炎性指標C 反應蛋白（CRP）是BMS 再狹窄的重要預測指標，然而，CRP 水平不能預測DES的ISR 風險[10]。

1.2 機械性因素

支架擴張不足、支架貼壁不良、支架斷裂、兩個支架之間的間隙、殘留動脈粥樣硬化病變支架外的氣壓傷等均與ISR 有關。其中支架擴張不足被認為是發(fā)生ISR 的主要因素[4]。術者操作技術及熟練程度對ISR 也有一定影響。

1.3 患者危險因素

1.3.1 患者自身危險因素 高血壓、糖尿病、高脂血癥和慢性腎臟疾病是患者發(fā)生ISR 的危險因素。糖尿病是ISR 風險增加的重要因素，糖尿病患者的風險比非糖尿病患者高2～4 倍。血管愈合過程相關的遺傳因素也可能會導致ISR。在一項薈萃分析中，一氧化氮合酶3、基質金屬蛋白酶3、血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ1 型受體都有增加ISR的風險[11]。

1.3.2 病變因素 病變嚴重鈣化、B2/C 復雜型病變、慢性閉塞性病變、開口處病變、分叉處病變、冠狀動脈旁路移植術后病變、病變長度＞20 mm、病變直徑＜3 mm 以及周期性再狹窄病變是患者發(fā)生ISR 危險因素。

2 冠狀動脈成像技術

2.1 非侵入性成像

2.1.1 冠狀動脈計算機斷層血管造影術（CCTA） CCTA 是診斷ISR 最有用的非侵入性影像學檢查。一項薈萃分析比較了64 排CCTA 與冠狀動脈造影（CAG）對ISR 的診斷準確性，結果顯示兩種診斷方法存在一致性，具有良好的敏感性（80～90%）和陰性似然比（0.1%～0.2%）[12]，但是CCTA 的主要缺點是無法明確支架數(shù)量[13]。先進的成像技術雙源計算機斷層掃描（DSCT）和320 排CCTA，與64 排CCTA 相比，具有更好的分辨率，減少了偽影的產(chǎn)生，并且對心率的依賴性更小[11]。這些較新的成像方式也有缺點，例如它們會受到光束的影響，從而導致人造管腔變窄，管腔內(nèi)衰減降低并使支架顯得更大。在DSCT 中，較小的支架（直徑＜3 mm）ISR 檢測率較低[14]。Amanuma 等[15]發(fā)現(xiàn)CCTA 與常規(guī)成像相比，用320 排CCTA 進行減影可顯著提高ISR 的診斷準確性。盡管前景廣闊，但仍需要進一步研究驗證DSCT 的常規(guī)使用和成本效益，以及先進的CCTA篩查和篩查方法。

2.1.2 CT 引導的血流儲備 CT 引導的血流儲備（CT-FFR）是基于 CCTA 影像數(shù)據(jù)應用高級計算流體力學及深度學習等方法獲得 FFR，可以在單次檢查期間同時提供冠狀動脈的解剖和生理學信息[16]。近期研究發(fā)現(xiàn)它與血管內(nèi)FFR 具有可比性[17-18]。

2.2 有創(chuàng)成像

2.2.1 冠狀動脈造影 冠狀動脈造影（CAG）是檢測ISR 的金標準。Mehran 分類系統(tǒng)將ISR 分為局灶性ISR（≤10 mm）、支架內(nèi)的彌漫性ISR（＞10 mm）、彌漫增生性ISR（＞10 mm，延伸到支架邊緣外）、完全閉塞性ISR[19]。Mehran 分類方案基于BMS 重復血運重建的預后預測因素，無法深入了解支架狹窄的機制。

Waksman ISR 分類系統(tǒng)根據(jù)再狹窄特定機制對ISR 進行分類：Ⅰ型機械型為支架擴張不足、支架斷裂；Ⅱ型生物學型為新生內(nèi)膜增生型、新生動脈粥樣硬化伴有鈣化型、新生動脈粥樣硬化不伴有鈣化型；Ⅲ型混合型為包括Ⅰ型和Ⅱ型；Ⅳ型為慢性全閉塞；Ⅴ型為先前用2 個以上支架治療。依據(jù)這種分類系統(tǒng)正確地對DES ISR 進行分類和個體化治療，對于改善臨床結局至關重要[20]。

2.2.2 血管內(nèi)超聲 血管內(nèi)超聲通過導管將微型超聲探頭送入血管腔內(nèi)，顯示血管橫截面圖像，從而顯示冠狀動脈腔內(nèi)影像。血管內(nèi)超聲可以檢測到內(nèi)膜增生，較早期ISR 的內(nèi)膜增生通常表現(xiàn)為較低回聲的組織，有時甚至低于血流斑點的回聲。晚期ISR 的內(nèi)膜增生通?；芈曒^強[21]。多個隨機對照試驗表明，與GAG 相比，在血管內(nèi)超聲指導下的裸金屬支架植入在降低ISR 率方面有明顯優(yōu)勢；同樣，多個隨機對照實驗表明，與GAG 相比，血管內(nèi)超聲指導明顯減少了DES 植入后的主要不良心血管事件的發(fā)生，這種獲益主要來源于ISR 所致血運重建率的下降[3]。血管內(nèi)超聲是對支架擴張不足、支架貼壁情況以及潛在斑塊形態(tài)評估的重要工具。然而，當前的美國心臟協(xié)會指南只推薦使用血管內(nèi)超聲了解ISR 的機制，而不是常規(guī)篩查[22]。

2.2.3 OCT OCT 是一種基于導管的可視化冠狀動脈成像，通過測量回聲時間延遲和從組織反射或反向散射的光的強度來生成OCT 的橫截面圖像，并提高了新生內(nèi)膜組織的可視性。OCT 是檢測新動脈粥樣硬化的金標準，提供了脂質含量、巨噬細胞積累和其他斑塊特征[23]。

Gonzalo 等[24]發(fā)現(xiàn)OCT 可根據(jù)ISR 組織外觀分為以下3 類。均質性ISR，即高反射且信號相對均勻，無局部信號衰減；異質性ISR，即低反射且信號不均勻，有局部信號的強衰減；分層ISR，即向心性、雙層或多層的光學信號，近腔側通常為高反射信號，遠腔側通常為低反射信號[25]。在臨床實踐中，仍存在無法使用此方法分類的ISR 組織[26-28]，對于支架內(nèi)新動脈粥樣硬化沒有適當?shù)姆诸悾瑢⑵涠x為新內(nèi)膜組織中的動脈粥樣硬化改變。這些變化構成了晚期支架內(nèi)血栓形成的危險因素[29]。

Yamamoto 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，首先根據(jù)經(jīng)典分類將新內(nèi)膜組織分為均質、異質或分層，之后根據(jù)新內(nèi)膜組織特征可進一步分為以下6 種類型。Ⅰ型：均質高強度組織，特征是均勻的信號富集帶，沒有信號衰減，后面的支架小梁可見。Ⅱ型：信號衰減的異質組織，特征是信號衰減逐漸減弱，并具有無效描繪的邊界，且低強度信號帶鄰近于高強度信號帶衰減的腔表面，后面的支架小梁可見。Ⅲ型：斑點異質組織，特征是低反向散射和斑駁的圖案，后面的支架支柱可見。Ⅳ型：輪廓不清的低強度異質組織，特征是信號強度較差的區(qū)域，周圍的纖維組織內(nèi)具有輪廓不清晰的邊界，后面的支架小梁不可見。Ⅴ型：輪廓清晰的低強度區(qū)域的異質組織，特征是信號強度較差的區(qū)域，在周圍的纖維組織內(nèi)具有輪廓清晰的邊界，后面的支架可見。Ⅵ型:表面不規(guī)則的明亮突出組織，特征是高反向散射的突出塊，其不規(guī)則表面被鄰近管腔信號豐富的帶覆蓋，其后的支架小梁不可見。

3 血管內(nèi)超聲和OCT指導下的個體化治療

根據(jù)ISR 的具體發(fā)生機制，Shlofmitz 等[20]在血管內(nèi)超聲和OCT 指導下對ISR 進行分型并總結出個體化治療算法。

Ⅰ型機械型：（1）未充分擴張的可采用高壓力球囊或伴有準分子激光冠狀動脈斑塊切除術、旋磨術、血管內(nèi)碎石技術。（2）支架斷裂可采用球囊血管擴張成形術及藥物洗脫支架植入術。

Ⅱ型生物學型：（1）新生內(nèi)膜增生型可采用球囊血管成形術，后采用藥物洗脫支架或血管近距離放射療法。（2）新生動脈粥樣硬化伴有鈣化型可采用球囊血管成形術或伴有準分子激光冠狀動脈斑塊切除術、血管內(nèi)碎石、旋磨術，后采用藥物洗脫支架、藥物涂層球囊或血管近距離放射療法。（3）新生動脈粥樣硬化不伴鈣化型可采用藥物洗脫支架、藥物涂層球囊、血管近距離放射療法。

Ⅲ混合型：包括Ⅰ型和Ⅱ型，需要根據(jù)病變血管個體化治療。

Ⅳ型：即冠狀動脈慢性完全閉塞病變，采用藥物涂層球囊、藥物洗脫支架、血管近距離放射療法，如果經(jīng)皮冠脈介入治療不成功，采用外科冠狀動脈旁路移植術或最佳藥物治療。

Ⅴ型：即有2 層DES ISR，采取冠脈動脈旁路移植術或PCI。介入治療采用高壓力球囊擴張，還可采用血管近距離放射療法或藥物涂層球囊。