李青聯(lián) 金鳳表 王瑞旭 高宇 侯瑞田

甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40），又被稱為幾丁質(zhì)酶-3-樣蛋白1（CHI3L1）、人軟骨糖蛋白-39，是由CHI3L1基因編碼的一種炎性糖蛋白[1]，屬于甲殼酶樣蛋白家族成員，因其N 端含有酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L）等3 個(gè)氨基酸，相對分子質(zhì)量約為40 000，故命名為YKL-40[2]。YKL-40雖然包含幾丁質(zhì)酶和幾丁質(zhì)酶樣蛋白，但無幾丁質(zhì)酶活性[3]。研究發(fā)現(xiàn)YKL-40 表達(dá)于多種炎性細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和癌細(xì)胞等[4-5]。YKL-40 可通過調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞增殖、分化、凋亡，炎性反應(yīng)，脂質(zhì)代謝，組織重構(gòu)，血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移等病理生理過程[6-10]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。多種心血管疾病與血清YKL-40 密切相關(guān)，YKL-40 可作為初步篩查和隨訪指標(biāo)[11]。

1 YKL-40與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種以炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和脂質(zhì)堆積為主要特征的慢性動(dòng)脈疾病，常伴有異常血管生成和血管平滑肌細(xì)胞增殖，涉及內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞相互作用[12]。YKL-40 是急性或慢性炎性反應(yīng)的可靠生物標(biāo)志物，主要通過激活核因子κB（NFκB）信號通路誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與AS 斑塊形成[13]。內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是AS 的初始過程。研究發(fā)現(xiàn)，黏附因子如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管黏附分子-1（VCAM-1）是血管內(nèi)皮功能障礙的重要指標(biāo)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與血管內(nèi)皮修復(fù)、血管生成和炎性浸潤，可促進(jìn)穩(wěn)定型AS 斑塊的進(jìn)展，并使其向不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變[14]。YKL-40 是內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，既可激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1 和VCAM-1，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，又可與VEGF 發(fā)揮協(xié)同作用，通過模仿和依賴VEGF 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移和增殖，促進(jìn)血管異常生成[15]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在細(xì)胞外基質(zhì)與VEGF 的螯合、膠原降解、血管生成與重建、炎性反應(yīng)及AS 斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定和破裂中發(fā)揮重要作用[16]。YKL-40 是MMP-9 的上游信號，在炎性反應(yīng)時(shí)，巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞YKL-40 高表達(dá)，YKL-40 通過與其受體白細(xì)胞介素-13 受體（IL-13R）α2 結(jié)合，上調(diào)MMP-9 和VEGF，參與炎性反應(yīng)，促進(jìn)新生血管生成，啟動(dòng)促炎與組織重構(gòu)的正反饋循環(huán)[17]。YKL-40 還在血管平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，刺激血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)的重組，加速AS 的進(jìn)展[18]。此外，Kim 等[8]對KEGG 通路的分析表明，YKL-40 與多條脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑有關(guān)，如甘油脂代謝、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝以及脂肪的消化和吸收，表明YKL-40 可從基因?qū)用嬲{(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，高水平Y(jié)KL-40 與糖脂代謝異常相關(guān)。YKL-40 參與了AS 斑塊形成的所有階段，在動(dòng)脈粥樣硬化病變早期表達(dá)最高，是AS 早期和晚期的潛在生物標(biāo)志物[19]。此外，YKL-40 還能反映AS 斑塊的穩(wěn)定性，YKL-40 水平越高，斑塊越不穩(wěn)定[20]。其機(jī)制可能是YKL-40 通過增加巨噬細(xì)胞活化和聚集、減少平滑肌細(xì)胞數(shù)量和降低AS 斑塊中膠原纖維含量，影響MMP-9 的表達(dá)以及透明質(zhì)酸的合成，最終促進(jìn)AS 斑塊進(jìn)展和易損性[14,21]。因此，YKL-40 不僅參與AS 的形成和發(fā)展的全過程，還會影響斑塊的穩(wěn)定性，可成為AS 新的危險(xiǎn)因素和易損斑塊的潛在標(biāo)記物，對預(yù)防和減少急性心血管事件的發(fā)生具有重要價(jià)值。

2 YKL-40與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

AS 是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑牟±砘A(chǔ)，YKL-40 與AS 的關(guān)系使它在冠心病的研究中受到了廣泛的關(guān)注。目前許多研究認(rèn)為超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子，但因其預(yù)測價(jià)值有限，因而未被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐[22]。盡管YKL-40 在判斷病情嚴(yán)重程度和評估預(yù)后方面存在一定的爭議，但是不同于hs-CRP反映全身炎性反應(yīng)情況，YKL-40 可作為反映局部炎性反應(yīng)的標(biāo)志，因此YKL-40 被認(rèn)為是比hs-CRP更敏感的預(yù)測冠心病發(fā)生和不良結(jié)局的指標(biāo)[22-23]。Naka 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，YKL-40（HR＝2.73，P＝0.047）比hs-CRP（HR＝2.53，P＝0.085）更具有優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40 水平從主要應(yīng)激（如缺血）開始到上升至峰值之間有24 h 的延遲，隨后呈下降趨勢[2]。冠狀動(dòng)脈側(cè)支發(fā)育是心肌缺血的代償性改變，Akboga 等[25]發(fā)現(xiàn)，只有血清YKL-40 是側(cè)支發(fā)育的獨(dú)立預(yù)測因子，hs-CRP 和SYNTAX 評分均不是，但YKL-40水平與hs-CRP 水平（r＝0.340，P＜0.01）、SYNTAX評分（r＝0.486，P＜0.001）呈中度正相關(guān)，表明血清YKL-40 水平是心血管危險(xiǎn)因素，是預(yù)測冠狀動(dòng)脈狹窄程度及結(jié)局的良好指標(biāo)，進(jìn)一步證實(shí)了YKL-40 的預(yù)測能力更勝于hs-CRP。既往研究發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40 水平在對照組、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組和急性心肌梗死（AMI）組間依次升高（P＜0.05），與AMI 類型無關(guān)，并與病變血管數(shù)、Gensini 評分和SYNTAX 評分呈顯著正相關(guān)，表明YKL-40 水平對冠心病的發(fā)生、風(fēng)險(xiǎn)分層和復(fù)雜程度具有一定的提示作用[18,22]。然而，Ma 等[15]的研究則顯示，急性冠脈綜合征組YKL-40 水平明顯高于SAP 組與對照組（P＜0.05），但SAP 組與對照組間無顯著差異，且與Gensini 評分及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)無關(guān)（均P＞0.05），該研究發(fā)現(xiàn)相比于冠心病的嚴(yán)重程度，YKL-40 水平更能反映斑塊的不穩(wěn)定性。另一項(xiàng)研究也表明血清YKL-40 水平在低SYNTAX 評分組中較高，而與高SYNTAX 評分無關(guān)，提示YKL-40 水平可能與冠心病的嚴(yán)重程度和復(fù)雜性無直接關(guān)系[18]。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)高YKL-40 水平是主要心血管不良事件（MACE）和心源性死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，并且預(yù)測效果優(yōu)于hs-CRP[23,26-27]。YKL-40≥360 ng/ml 能 預(yù) 測AMI 患者4 年內(nèi)的死亡率，其靈敏度和特異度均為80%[26]。Harutyunyan 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，SAP 患者短期和長期全因死亡率的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因素有YKL-40、hs-CRP 和N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），死亡率隨YKL-40 水平的升高而增加，hs-CRP 和NT-proBNP 只能預(yù)測最高水平死亡率的增加，表明YKL-40 預(yù)測價(jià)值高于hs-CRP 和NT-proBNP。1 項(xiàng)CLARICOR 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清YKL-40 水平與SAP 患者的MACE 和死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)，但其對結(jié)局的預(yù)測能力較弱[29]。

雖然血清YKL-40 在冠心病的病情判斷與結(jié)局評估上的價(jià)值尚未明確，但是多項(xiàng)研究表明其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于hs-CRP，血清YKL-40 有望成為預(yù)測冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、病變程度、進(jìn)展和結(jié)局的新型指標(biāo)，為臨床早期診斷、及時(shí)干預(yù)和預(yù)后評估提供強(qiáng)有力的理論依據(jù)。

3 YKL-40與高血壓

血清YKL-40 水平與高血壓有關(guān)，確切機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為可能是動(dòng)脈血壓長期升高使左心室和動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，觸發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，引起YKL-40 分泌[30]。Bakirci 等[31]證實(shí)血清YKL-40 水平是原發(fā)性高血壓患者非杓型血壓的獨(dú)立預(yù)測因子（敏感度87.5%，特異度62.5%），并且比hs-CRP（敏感度65.0%，特異度75.0%）更敏感。Xu 等[32-34]研究發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40 水平與血壓水平呈正相關(guān)，是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能有效預(yù)測高血壓前期人群發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是預(yù)測男性高血壓的發(fā)病率。此外，高YKL-40 水平還可以預(yù)測高血壓患者遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生[30]。因此，YKL-40 可作為高血壓患者血管內(nèi)皮損傷及炎性反應(yīng)相關(guān)的亞臨床疾病的指標(biāo)，成為預(yù)測高血壓和判斷高血壓相關(guān)心血管事件的有效炎性因子。

4 YKL-40與心力衰竭

既往研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40 水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正比，其原因可能與炎性反應(yīng)有關(guān)[35]。也有學(xué)者認(rèn)為，YKL-40 是肝纖維化標(biāo)志物，慢性心力衰竭可引起肝淤血致使肝纖維化，因此可在一定程度上預(yù)測心力衰竭預(yù)后，但預(yù)測能力有限[5,36]。近期研究則證明YKL-40 水平可能是心力衰竭患者預(yù)后不良的血清學(xué)指標(biāo)，并且是心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[37]。目前血清YKL-40 水平在心力衰竭中的作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，為未來心力衰竭的預(yù)后判斷提供新的方法及依據(jù)。

5 小結(jié)

YKL-40 與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為心血管疾病臨床診療中有用且可靠的生物標(biāo)志物，為心血管疾病的早期預(yù)警、病情判斷、靶點(diǎn)干預(yù)和預(yù)后評估提供新思路、新方法。