黃松群，郭志福

海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433

心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“房顫”）是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的心律失常。最新的流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)房顫患者約有790 萬(wàn)，且患病率隨著年齡增加而逐漸升高，房顫患者在75 歲以上人群中約占4.9%［1］。房顫可導(dǎo)致心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“心衰”）、腦卒中、猝死、認(rèn)知功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，早期有效控制房顫發(fā)作、減少并發(fā)癥的發(fā)生是目前房顫防治的重點(diǎn)［2］。房顫患者的節(jié)律控制是在合適的心室率控制、防栓治療和上游治療基礎(chǔ)上，采用電復(fù)律、抗心律失常藥及導(dǎo)管消融等治療手段，力爭(zhēng)轉(zhuǎn)復(fù)房顫并維持竇性心律。藥物治療是傳統(tǒng)的房顫一線治療方案，但常用的房顫治療藥物存在有效性差、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)。近年來(lái)隨著導(dǎo)管消融技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，房顫治療效果也逐漸提高。微孔灌注消融導(dǎo)管、灌注壓力消融導(dǎo)管、新型標(biāo)測(cè)導(dǎo)管等新設(shè)備的應(yīng)用和量化消融策略的提出使射頻消融更加有效且安全，冷凍球囊消融、脈沖電場(chǎng)消融等新一代導(dǎo)管消融技術(shù)展現(xiàn)出巨大的潛力，使導(dǎo)管消融有望成為房顫的一線療法。

1 正視現(xiàn)狀：導(dǎo)管消融仍為房顫的二線治療

一線治療是指患者在未接受任何治療的情況下首先選擇的治療方法，當(dāng)一線治療無(wú)效或有禁忌時(shí)才能選擇其他治療方案。既往研究發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥物（antiarrhythmic drug，AAD）可減少33%～57%患者的房顫發(fā)作［3］，而且藥物治療屬于無(wú)創(chuàng)治療手段、更容易被患者接受，因此AAD 一直作為一線方案廣泛應(yīng)用于房顫的治療。但AAD的總體有效率不高，其不良反應(yīng)也不容忽視，如心動(dòng)過(guò)緩、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、甲狀腺功能異常、肺纖維化等，因此AAD 作為房顫一線治療策略時(shí)需平衡癥狀、房顫負(fù)荷、心功能、藥物不良反應(yīng)和患者意愿等多項(xiàng)因素。

導(dǎo)管消融作為有創(chuàng)操作存在心包填塞、血管損傷等安全性問(wèn)題，既往指南均推薦AAD 作為房顫的一線治療方案、導(dǎo)管消融為二線治療方案，即Ⅰ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)AAD 治療無(wú)效時(shí)才建議行導(dǎo)管消融。在2020 版歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫診斷和管理指南中，對(duì)于藥物治療無(wú)效的癥狀性陣發(fā)性房顫，導(dǎo)管消融為Ⅰ類(lèi)推薦、A 類(lèi)證據(jù)［4］。也就是說(shuō)，AAD作為癥狀性房顫的一線治療無(wú)效時(shí)再采用導(dǎo)管消融作為二線治療，證據(jù)是充分的。

2 初步探索：導(dǎo)管消融作為房顫的一線治療

2005 年，Wazni 等［5］首次開(kāi)展了射頻消融作為陣發(fā)性房顫一線治療的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（RAAFT 研究）。該研究入組了意大利和德國(guó)的3 個(gè)中心共70 例未經(jīng)治療的房顫患者，隨機(jī)分為消融組（n＝33）和藥物組（n＝37），隨訪1 年后無(wú)房顫生存率分別為87%和37%（P＜0.001），且消融組的住院率更低、患者生活質(zhì)量改善更明顯。在安全性方面，消融組出現(xiàn)1 例（3%）無(wú)癥狀中度肺靜脈狹窄，藥物組無(wú)明顯的安全事件發(fā)生。這一研究雖然樣本量小，但開(kāi)創(chuàng)了導(dǎo)管消融作為房顫一線治療研究的先河，也引發(fā)了電生理學(xué)專(zhuān)家們的激烈討論。2007 年美國(guó)心律學(xué)會(huì)、歐洲心律協(xié)會(huì)和歐洲心律失常學(xué)會(huì)公布的房顫導(dǎo)管消融專(zhuān)家共識(shí)首次提出，在少數(shù)情況下導(dǎo)管消融作為一線治療也是正確的選擇［6］，但共識(shí)并未指出少數(shù)情況包括哪些。延續(xù)了RAAFT 研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，Morillo等［7］開(kāi)展了RAAFT-2 研究，將歐洲和北美16 家研究中心的127 例陣發(fā)性房顫患者（消融組66 例，藥物組61 例）納入這一多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用更頻繁的心電隨訪和更嚴(yán)格的房顫復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)方案。經(jīng)過(guò)2 年隨訪，消融組無(wú)房顫生存率明顯高于藥物組（45.5% vs 27.9%，P＝0.02），但兩組患者生活質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，消融組出現(xiàn)4 例（6%）心包填塞。2012 年Nielsen 等［8］公布了MANTRA-PAF 研究結(jié)果，這項(xiàng)研究也是多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了丹麥、芬蘭、德國(guó)、瑞典等國(guó)的294 例患者（消融組146 例，藥物組148 例），其中藥物組中有54 例（36%）因治療無(wú)效改行射頻消融治療。隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)消融組的成功率明顯高于藥物組（85% vs 71%，P＝0.004），房顫負(fù)荷也明顯降低（9% vs 18%，P＝0.007）；在安全性方面，消融組有1 例患者因術(shù)中卒中而死亡，3 例發(fā)生心包填塞；值得注意的是，術(shù)后3、6、12、18 個(gè)月隨訪時(shí)兩組的房顫負(fù)荷和成功率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，到術(shù)后24 個(gè)月時(shí)兩組間才出現(xiàn)明顯差異。其5 年隨訪結(jié)果仍體現(xiàn)出射頻消融在降低房顫負(fù)荷、維持竇性心律上的優(yōu)勢(shì)［9］，而且射頻消融在相對(duì)年輕的患者中成本效益更高［10］。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，不良事件的發(fā)生率在消融組為17%［9］，這也把射頻消融作為一線治療的安全性問(wèn)題推上了風(fēng)口浪尖。隨后對(duì)上述研究結(jié)果的薈萃分析肯定了射頻消融作為房顫一線治療的有效性，但也指出其可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥［11］。

CABANA 研究是近年來(lái)最大規(guī)模的射頻消融與AAD 對(duì)比研究［12-14］。該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，10 個(gè)國(guó)家的126 個(gè)研究中心共同參與，共納入2 204 例癥狀性房顫患者（初發(fā)或經(jīng)過(guò)治療均入組），隨機(jī)分為消融組（n＝1 108）和藥物組（n＝1 096），隨訪至少1 年。研究結(jié)果顯示，消融組患者不僅生活質(zhì)量明顯改善，而且房顫復(fù)發(fā)率明顯降低（49.9% vs 69.5%，P＜0.001），死亡或心血管住院比例也明顯降低（51.7% vs 58.1%，P＝0.001）。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題未能觀察到射頻消融能否降低房顫患者死亡、卒中、嚴(yán)重出血或心臟驟停的發(fā)生率，但CABANA研究仍然成為房顫導(dǎo)管消融療效優(yōu)于AAD 的有力證據(jù)。

為了增加射頻消融的安全性和有效性，近年來(lái)各種消融設(shè)備和技術(shù)進(jìn)展迅速。微孔灌注消融導(dǎo)管可使組織局部溫度不至于過(guò)高，消融能量可以充分?jǐn)U散到組織深部，使得射頻消融更加有效；壓力監(jiān)測(cè)消融導(dǎo)管可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)導(dǎo)管頭端貼靠的壓力，避免消融導(dǎo)管頂破心臟造成心包填塞，使射頻消融更加安全；新型標(biāo)測(cè)導(dǎo)管及新型標(biāo)測(cè)系統(tǒng)使記錄的局部電位更加真實(shí)、可靠；量化消融等策略使射頻消融更加精準(zhǔn)。以上這些現(xiàn)代技術(shù)使射頻消融成為一項(xiàng)更加安全、有效和精準(zhǔn)的治療手段，應(yīng)用這些新技術(shù)后，射頻消融更有望成為房顫治療的一線方案。最新的多項(xiàng)薈萃分析不僅證實(shí)了導(dǎo)管消融的有效性，而且發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良事件發(fā)生率可能更高［15-18］。

3 局部突破：導(dǎo)管消融作為房顫合并心衰的一線治療

房顫和心衰的關(guān)系密切且復(fù)雜，兩者常常并存。靜息時(shí)心房收縮對(duì)左心室充盈的貢獻(xiàn)占15%～20%，運(yùn)動(dòng)時(shí)上升到40%［19］。房顫既是心衰的誘因，也可以是心動(dòng)過(guò)速性心肌病的病因。心衰也可使患者左心房壓力升高，導(dǎo)致左心房重構(gòu)、神經(jīng)激素系統(tǒng)激活和心房纖維化，進(jìn)而誘發(fā)房顫。房顫和心衰互為因果、相互促進(jìn)，導(dǎo)管消融有望打破這一惡性循環(huán)。

CAMERA MRI 研究是一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，68 例患者隨機(jī)分為心率控制組和導(dǎo)管消融組（其中2 例退出研究，每組33 例），采用植入式心電監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行房顫負(fù)荷評(píng)估，6 個(gè)月后采用心臟MRI 評(píng)估心功能及心肌纖維化程度。研究結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融可明顯降低房顫負(fù)荷，并有效逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，進(jìn)而改善心功能［20-21］。該研究的4 年隨訪結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融改善心衰患者心功能的長(zhǎng)期作用顯著，且心肌未發(fā)生大面積纖維化的患者受益最多［22］。CASTLE-AF 研究納入363 例房顫伴充血性心衰患者，隨機(jī)分為導(dǎo)管消融組（n＝179）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（n＝184），平均隨訪37.8 個(gè)月，結(jié)果顯示接受導(dǎo)管消融治療的心衰合并房顫患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低38%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%、心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)降低44%，證實(shí)心衰合并房顫的患者能夠從導(dǎo)管消融中獲得預(yù)后的改善［23］。上述研究結(jié)果提示，房顫合并心衰時(shí)，如果心衰為心動(dòng)過(guò)速性心肌病所致，導(dǎo)管消融作為一線治療可較早打破房顫和心衰之間的惡性循環(huán)，避免心肌纖維化進(jìn)展，從而改善預(yù)后。因此，2020 版歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫診斷和管理指南將導(dǎo)管消融列為房顫合并心動(dòng)過(guò)速性心肌病的一線治療方案，且推薦等級(jí)為Ⅰ類(lèi)［4］。然而，如果心衰并非由心動(dòng)過(guò)速心肌病所致，或心肌纖維化程度較重，此時(shí)心衰已不可逆，導(dǎo)管消融作為一線治療的效果較差［24］。導(dǎo)管消融作為一線治療在房顫合并心衰患者中的應(yīng)用是房顫治療領(lǐng)域的一大突破，為后續(xù)新的導(dǎo)管消融技術(shù)成為房顫一線治療奠定了基礎(chǔ)。

4 踐行超越：冷凍球囊消融作為房顫的一線治療

冷凍球囊消融是近年來(lái)發(fā)展的一種新型導(dǎo)管消融技術(shù)，與射頻消融相比，具有手術(shù)時(shí)間短、術(shù)者學(xué)習(xí)曲線短、患者痛感輕等特點(diǎn)，且術(shù)中心包填塞等并發(fā)癥發(fā)生率低，在達(dá)到同樣治療效果的同時(shí)具有更高的安全性。因此，冷凍球囊消融能否作為房顫的一線治療策略成為研究熱點(diǎn)。早在2012 年，Namdar 等［25］就探討了冷凍球囊消融作為陣發(fā)性房顫一線治療的急性期手術(shù)成功率和中遠(yuǎn)期療效。該研究?jī)H入組了18 例陣發(fā)性房顫患者，平均隨訪（14±9）個(gè)月，16 例（89%）患者無(wú)房顫復(fù)發(fā)。Morillo 教授［26］在述評(píng)中指出雖然該研究樣本量小，但肯定了冷凍球囊消融在房顫一線治療的潛力，提出“我們可能將進(jìn)入一個(gè)新的冰河時(shí)代”。后續(xù)也有一些回顧性研究和非隨機(jī)對(duì)照研究探討了一代和二代冷凍球囊消融作為陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫一線治療的效果［27-30］，研究結(jié)果顯示冷凍球囊消融有效且安全，但這些研究受限于樣本量和研究設(shè)計(jì)問(wèn)題，無(wú)法提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

2021 年3 項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果公布［31-33］，奠定了冷凍球囊消融作為房顫一線治療的地位。也正是由于這3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)冷凍球囊消融作為房顫一線治療的適應(yīng)證，并有望成為徹底改變房顫治療模式的里程碑。STOP AF First 研究為多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，入選了美國(guó)24 家中心共203 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，其中104 例（消融組）接受冷凍球囊消融治療、99 例（藥物組）接受藥物治療，通過(guò)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h 動(dòng)態(tài)心電圖進(jìn)行隨訪，隨訪1 年時(shí)消融組治療成功率高于藥物組（74.6% vs 45%，P＜0.001），且消融組患者生活質(zhì)量顯著改善，安全性事件發(fā)生率僅為1.9%［31］。EARLY AF 研究同樣為多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，入選了加拿大18 家中心共303 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，其中154 例（消融組）接受冷凍球囊消融治療、149 例（藥物組）接受藥物治療，采用植入式心電監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行持續(xù)隨訪，隨訪1 年時(shí)消融組治療成功率高于藥物組（57.1% vs 32.3%，P＜0.001），且消融組生活質(zhì)量改善顯著，安全性事件發(fā)生率與藥物組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.2%vs 4.0%，P＞0.05）［32］。Cryo-FIRST 研究也是多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，入選了歐洲、大洋洲、拉丁美洲等9 個(gè)國(guó)家20 家中心共218 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，按1 ∶1 的比例隨機(jī)分為冷凍球囊消融治療組和藥物治療組，在術(shù)后1、3、6、9 和12 個(gè)月時(shí)行7 d 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖隨訪，隨訪1 年時(shí)消融組的治療成功率高于藥物組（82.2% vs 67.7%，P＝0.01），癥狀性心悸發(fā)生率低于藥物組（7.61天/年vs 18.96天/年，P＜0.001）［33］。上述幾項(xiàng)研究所提供的證據(jù)強(qiáng)烈支持冷凍球囊消融治療作為房顫一線治療優(yōu)于AAD 治療，與射頻消融的臨床試驗(yàn)相比似乎更有說(shuō)服力。因此，目前將冷凍球囊消融視為優(yōu)先推薦方案可能更加合理。

5 展望未來(lái)：脈沖電場(chǎng)消融作為房顫的一線治療

經(jīng)過(guò)20 余年的發(fā)展，房顫導(dǎo)管消融的安全性已經(jīng)大大提高，但射頻或冷凍能量傳遞到心房肌的同時(shí)也會(huì)傳導(dǎo)至食管、膈神經(jīng)等鄰近組織，導(dǎo)致左心房食管瘺、膈神經(jīng)麻痹等并發(fā)癥，這也是阻礙導(dǎo)管消融成為一線治療方案的主要原因之一。近年來(lái)發(fā)展的脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)似乎完美解決了這一問(wèn)題。

與射頻和冷凍球囊消融不同，脈沖電場(chǎng)消融是在細(xì)胞周?chē)┮愿哳l強(qiáng)電場(chǎng)導(dǎo)致細(xì)胞電穿孔，從而損傷局部心肌。脈沖電場(chǎng)消融最大的優(yōu)勢(shì)是損傷的高度選擇性，通過(guò)調(diào)整消融參數(shù)可以避開(kāi)食管和膈神經(jīng)并高度特異性地?fù)p傷心房肌。Reddy 教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)，應(yīng)用Farapulse 導(dǎo)管進(jìn)行肺靜脈隔離，急性期隔離率為100%，且3 個(gè)月后肺靜脈仍保持100%隔離，隨訪12 個(gè)月后無(wú)房顫生存率為87.4%，最重要的是所有患者手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后隨訪期間均未發(fā)生食管和膈神經(jīng)損傷［34］。后續(xù)應(yīng)用Farapulse 導(dǎo)管進(jìn)行持續(xù)性房顫消融（肺靜脈隔離聯(lián)合后壁消融）的臨床研究也得出同樣結(jié)論，經(jīng)過(guò)參數(shù)優(yōu)化后，脈沖電場(chǎng)消融可避免食管和膈神經(jīng)損傷［35］。

關(guān)于脈沖電場(chǎng)參數(shù)和導(dǎo)管的優(yōu)化仍在廣泛開(kāi)展，較有前景的一款導(dǎo)管是美國(guó)Affera 公司研發(fā)的Sphere-9導(dǎo)管。該導(dǎo)管以其射頻和脈沖電場(chǎng)雙能量消融的特點(diǎn)脫穎而出，不僅保持了消融的有效性和高效性，而且延續(xù)了脈沖電場(chǎng)消融的安全性［36］。目前國(guó)內(nèi)外多家公司正在研發(fā)脈沖電場(chǎng)消融導(dǎo)管，進(jìn)一步優(yōu)化消融參數(shù)，并已逐步開(kāi)展臨床試驗(yàn)。國(guó)產(chǎn)脈沖消融系統(tǒng)的安全性和可行性得到了初步評(píng)價(jià)并展現(xiàn)出不凡的療效［37］。不久的將來(lái)，脈沖電場(chǎng)消融有望成為房顫一線治療的可靠技術(shù)。

6 小 結(jié)

房顫是一種非常復(fù)雜的疾病，不同臨床狀況需要選擇不同的治療方案。隨著導(dǎo)管消融技術(shù)的進(jìn)步，其有效性和安全性均顯著提高，各種循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均提示導(dǎo)管消融有望成為房顫的一線治療方案。我們也期待更先進(jìn)的導(dǎo)管消融技術(shù)應(yīng)用于臨床，積累更多的臨床證據(jù)，使導(dǎo)管消融真正取代AAD 成為房顫的一線治療方案。