劉晨霧，夏蕾蕾，徐明娟

海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大原因［1-2］。深靜脈血栓形成和肺栓塞是VTE 在人體不同部位和不同疾病發(fā)展階段的不同表現(xiàn)。VTE 是婦科惡性腫瘤治療過程中最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，其在婦科惡性腫瘤中的發(fā)生機制相似，但在不同病理類型的婦科惡性腫瘤中，VTE 的發(fā)生率、相關(guān)危險因素都各不相同［3］。卵巢癌是VTE 發(fā)生率較高的婦科惡性腫瘤，VTE 可縮短患者生存時間，增加短期死亡率，并給患者及其家庭造成經(jīng)濟負擔［4］，因此正確識別VTE 發(fā)生的危險因素并及時采取防治措施對改善卵巢癌患者預后至關(guān)重要。本文主要就卵巢癌患者發(fā)生VTE 的高危因素、風險評估模型及防治措施作一綜述。

1 卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率

卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率差異性較大，文獻報道其發(fā)生率為2.85%～42%［5-6］，這可能是由于研究群體數(shù)量、種族、地區(qū)差異及研究方法不同所致。一項有關(guān)美國2005 年至2014 年癌癥相關(guān)VTE發(fā)生率的大型回顧性研究顯示，在1.57 億研究人群中卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率較高（2.85%），僅次于胰腺癌（7.22%）、直腸癌（4.81%）及腎盂癌（4.19%）［5］。Goff等［6］的研究中納入1982 年至1992 年診斷為卵巢透明細胞癌Ⅲ期患者共24 例，發(fā)現(xiàn)有10 例（42%）患者在治療期間發(fā)生VTE。

2 卵巢癌并發(fā)VTE 的危險因素

VTE 發(fā)生的危險因素最早由Virchow 提出，即血栓形成的Virchow 三要素，包括血液瘀滯、血管內(nèi)皮細胞或血管壁受損及血液高凝。發(fā)生VTE 的卵巢癌患者與腫瘤自身、腫瘤的相關(guān)治療措施及患者自身基本情況等因素相關(guān)，這些因素與Virchow三要素緊密相連。

2.1 腫瘤自身危險因素惡性腫瘤本身便是VTE發(fā)生的危險因素。有研究顯示，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風險至少是普通人群的7 倍［7］。一項有關(guān)婦科腫瘤患者并發(fā)VTE 的研究提示婦科惡性腫瘤患者VTE 的發(fā)生率為4.2%（36/853），但在良性腫瘤患者中VTE 發(fā)生率僅為0.2%（2/1 121）［8］。產(chǎn)生這種差異的原因主要與組織因子（tissue factor，TF）和癌癥促凝素（cancer procoagulant，CP）有關(guān)［9］。卵巢癌細胞通過合成與分泌CP 及誘導凝血因子Ⅱ的表達啟動凝血機制，從而促進血栓形成［10］。文獻報道婦科惡性腫瘤深靜脈血栓形成的患者血漿中TF 和組織因子途徑抑制物1（tissue factor pathway inhibitor 1，TFPI-1）水平顯著升高［11］，而Cohen 等［12］發(fā)現(xiàn)在卵巢透明細胞癌和高級別漿液性卵巢癌患者中，血漿TF 水平在VTE 組和非VTE組無顯著差異。因此TF 及TFPI-1 是否促進了卵巢癌患者VTE 的發(fā)生仍有待進一步探索。而且有部分惡性腫瘤患者以血栓為首發(fā)癥狀，2 項大型回顧性分析結(jié)果表明在確診VTE 的第1 年內(nèi)，惡性腫瘤發(fā)生率顯著增加，其中前列腺癌（13.5%）最常見，其次是肺癌（10.5%）、結(jié)腸癌（8.6%）、胰腺癌（7.3%）、胃癌（5.9%）及卵巢癌（5.6%）［13-14］，表明惡性腫瘤與VTE 的發(fā)生互為危險因素。

卵巢腫瘤發(fā)生血栓的主要危險因素包括腫瘤病理分型、腫瘤部位、腫瘤大小以及腫瘤分期等。多項有關(guān)惡性腫瘤并發(fā)VTE的風險因素研究指出，VTE 在卵巢癌中的發(fā)生率較高［15-18］，尤其是在卵巢透明細胞癌Ⅲ期患者中，VTE 發(fā)生率可高達42%［6］。低分化卵巢癌及晚期卵巢癌發(fā)生VTE 的風險更高［16-17］，Saadeh 等［16］發(fā) 現(xiàn) 在 發(fā) 生VTE 的33 例（33/344）卵巢癌患者中，低分化卵巢癌患者有26例，Ⅲ～Ⅳ期患者有29 例。此外有研究表明合并大量腹水或腫瘤直徑大于10 cm 是卵巢癌患者術(shù)前發(fā)生VTE 的獨立危險因素［19］，這主要是由于盆腔含有豐富的血管，形成靜脈叢，大量積液或巨大腫瘤可能會壓迫盆腔血管導致盆腔血流瘀滯，靜脈回流受阻，血液黏稠度增加，進而導致VTE 形成。

2.2 治療相關(guān)危險因素卵巢癌的主要治療方式為手術(shù)治療，并輔以放療、化療等綜合治療，但對一些手術(shù)較困難和基礎(chǔ)狀態(tài)差難以耐受手術(shù)的患者可先行新輔助化療。

對于惡性腫瘤患者，手術(shù)治療本身可能也是導致VTE 發(fā)生的危險因素［20-22］，這主要與血管損傷有關(guān)。手術(shù)可損傷血管內(nèi)皮，誘導TF 的釋放，激活凝血級聯(lián)反應［23-24］。有研究表明手術(shù)對血管的損傷可使VTE 風險增加5.9 倍［25］；手術(shù)時長、手術(shù)方式是影響婦科惡性腫瘤手術(shù)患者并發(fā)VTE 的獨立危險因素［26］；手術(shù)時間超過150 min 是卵巢癌患者術(shù)后發(fā)生VTE 的獨立危險因素［19］。手術(shù)時間長意味著麻醉時間較長，麻醉藥物在使患者全身肌肉松弛的同時也可影響下肢血液流動速度，導致血液瘀滯進而增加VTE 的發(fā)生概率。一項納入8 407 例婦科惡性腫瘤術(shù)后患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后VTE 的發(fā)生率更高［27］。Saadeh 等［16］則根據(jù)卵巢癌手術(shù)復雜程度（包括有無進行盆腔淋巴結(jié)清掃及大網(wǎng)膜、小腸大腸的切除等）對患者進行分組統(tǒng)計，結(jié)果顯示手術(shù)復雜程度低組和中高組患者VTE 的發(fā)生率分別為2.7%（3/113）、12.4%（25/202），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。王紅梅［28］的研究表明開腹手術(shù)和中心靜脈置管可能是卵巢癌并發(fā)VTE 的危險因素。此外，術(shù)后的長期臥床也可導致靜脈血流淤滯進而增加VTE 的發(fā)生風險，是卵巢癌患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素［29］。

化療也是婦科惡性腫瘤發(fā)生深靜脈血栓的高危因素。研究表明12.6%的惡性腫瘤患者在開始化療后的1 年內(nèi)即發(fā)生了VTE，但未接受化療的惡性腫瘤患者VTE 的發(fā)生率僅為1.4%，特別是在卵巢癌患者中，化療組的VTE 發(fā)生率為11%［30］。這主要是由于化療藥物造成了血管內(nèi)皮細胞損傷，增加了促凝物質(zhì)的釋放及抗凝物質(zhì)的破壞，TF 的表達與活性增強；此外化療可導致瘤體壞死及組織損傷，引起的肝細胞損傷亦可影響抗凝物質(zhì)的合成，從而增加血栓形成的風險［31］。也有研究表明晚期卵巢癌患者接受新輔助化療時發(fā)生VTE 的風險較高。一項有關(guān)接受新輔助化療的晚期卵巢癌患者的研究結(jié)果顯示，230 例晚期卵巢癌患者中發(fā)生VTE 者63 例，其中16 例（7.7%，16/208）VTE 發(fā)生于新輔助化療過程中［32］。同時，新輔助化療患者大多通過外周置入外周中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）進行全身靜脈化療，這可能也增加了VTE發(fā)生風險?；熕幬镱愋涂赡芤矔绊慥TE 的發(fā)生率，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)卡鉑＋紫杉醇組患者（26 例）均未發(fā)生VTE，但卡鉑＋紫杉醇＋貝伐珠單抗組患者（31 例）共有5 例發(fā)生（P＝0.03），結(jié)果表明貝伐珠單抗在一定程度上可增加卵巢癌患者發(fā)生深靜脈血栓的風險［33］。

放療可在一定程度上導致血管內(nèi)皮細胞損傷，促進細胞因子釋放，引起血小板及白細胞聚集，增加VTE 發(fā)生率。一項納入9 284 例惡性腫瘤并發(fā)VTE 患者的大型隊列研究表明，1 202 例（13%）患者在放療后發(fā)生了VTE［34］，并且接受放療的患者在接受抗凝治療期間仍有更高的肺栓塞復發(fā)風險。而Yuk 等［35］則發(fā)現(xiàn)接受放療的卵巢癌患者發(fā)生VTE 的風險反而降低。

2.3 患者相關(guān)危險因素VTE 的發(fā)生率存在種族差異，這可能與飲食習慣有關(guān)，亞洲人的VTE 發(fā)病率約為高加索人的1/10［36］。盡管亞洲人的VTE 發(fā)生率低于西方國家，但其處于逐年上升趨勢［37］。年齡也與VTE 的發(fā)生有關(guān)，老年人群的VTE 發(fā)生率較高，80 歲以上人群VTE 的發(fā)生率是15 歲以下人群的80 倍［38］。多項研究表明，在卵巢癌患者中年齡＞60 歲是VTE 發(fā)生的獨立危險因素［39-40］。研究表明體重與VTE 的發(fā)生呈正相關(guān)，Saadeh 等［16］在對344 例卵巢癌患者為期5 年的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖是卵巢癌患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素。遺傳性特征如凝血酶原20210A 突變、因子Ⅴ萊登突變也是VTE 發(fā)生的危險因素，但其好發(fā)于高加索人，亞洲人突變率較低［24］。

一項包括13 031 例卵巢癌患者的大型隊列研究表明除了腫瘤類型和分期，患有2 種或2 種以上的慢性合并癥（糖尿病、高血壓、慢性腎病、慢性肝炎及結(jié)締組織病、慢性肺病及心臟疾病等）也是導致VTE 發(fā)生的危險因素［41］；Zhang 等［19］通過對388 例卵巢癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并心血管疾病是卵巢癌患者術(shù)前發(fā)生VTE 的風險因素。但也有部分研究認為高血壓、糖尿病、心血管疾病等與卵巢癌并發(fā)VTE 無關(guān)［42］。

D-二聚體是目前公認的用于篩查VTE 的指標，其水平的升高反映了體內(nèi)凝血及纖溶活性增強，當D-二聚體＜0.5 μg/mL 時可排除VTE。一項有關(guān)國內(nèi)卵巢癌圍術(shù)期發(fā)生VTE 風險因素的研究指出，D-二聚體＞0.5 μg/mL 是VTE 發(fā)生的獨立危險因素［19］。Satoh 等［43］則指出應將D-二聚體＞1.5 μg/mL 作為卵巢癌發(fā)生VTE 的篩選指標。此外，術(shù)前血小板計數(shù)＞300×109/L、較高的CA125 水平也與VTE 的發(fā)生有關(guān)，當CA125＞500 IU/mL 時，VTE 的發(fā)生風險增加4.4 倍［17,19］。

3 VTE 風險評估模型

國內(nèi)外已建立多種VTE 風險評估模型，目前的風險評估模型包括團體和個人2 種。團體風險評估模型主要是美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南，個人風險評估模型包括Caprini 血栓評估模型［44］、Autar血栓風險評估量表［45］、Padua 預測評分表［46］、Khorana 風險評分［47］等，不同種類的風險評估表適用范圍不同。Autar 血栓風險評估表對骨科患者有較強的針對性，但對其信效度的研究較少，近年研究表明其可對骨關(guān)節(jié)置換患者發(fā)生深靜脈血栓的風險進行有效的風險等級評估［48-49］，該VTE風險評估模型目前已在國內(nèi)逐步推廣使用。Padua 預測評分表適用于對內(nèi)科住院患者的VTE風險評估，但其來源于意大利的一項單中心研究，在1 180 例研究對象中僅38 例發(fā)生深靜脈血栓，鑒于發(fā)生深靜脈血栓的病例數(shù)較少，其有效性仍需大型研究進一步驗證［50］。腫瘤患者VTE 風險評估國外最常用的是Khorana 風險評分，其基于5 個危險因素（腫瘤類型、化療前血小板計數(shù)、化療前血紅蛋白水平或促紅細胞生長因子的使用、化療前白細胞計數(shù)和BMI）將患者分為低危、中危和高危，但主要預測因子是腫瘤類型，它更適宜選擇出VTE 風險最高的腫瘤類型，而不是VTE 風險最高的惡性腫瘤患者［51-52］。國內(nèi)的VTE 風險評估以Caprini 血栓評估模型應用最為廣泛，相關(guān)研究表明Caprini 血栓評估模型對婦科腫瘤患者具有良好的預測效果，可以作為婦科腫瘤患者VTE 個體化預防的評估工具［53-54］。此外，Gerotziafas 等［55］提 出COMPASS-CAT（Prospective Comparison of Methods for thromboembolic risk assessment with clinical Perceptions and AwareneSS in real life patients-Cancer Associated Thrombosis）評分模型，該研究為多中心前瞻性臨床試驗，共納入1 023 例乳腺癌、直腸癌、肺癌及卵巢癌患者，通過對Khorana 風險評分表進行改良，構(gòu)建了新的評分模型，能夠?qū)θ橄侔?、直腸癌、肺癌及卵巢癌并發(fā)VTE 的風險進行更準確的評估，但目前尚缺乏對該模型的驗證，因此未能在臨床廣泛應用。

4 卵巢癌并發(fā)VTE 的預防

研究表明VTE 可增加卵巢癌患者的死亡率［56］，降低患者生存期［16］。2021 版美國國立綜合癌癥網(wǎng) 絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌癥相關(guān)VTE 指南中提出，建議對所有住院治療的癌癥患者進行VTE 預防［57］。由于卵巢癌患者普遍處于血液高凝狀態(tài)，其在治療前的VTE發(fā)生率較高，因此對卵巢癌患者VTE 的預防應從術(shù)前或新輔助化療前開始。對卵巢癌患者來說，準確的危險因素分層對正確的血栓預防至關(guān)重要，臨床上可應用Caprini 血栓評估模型對發(fā)生VTE 的風險度進行評分，對患者實施VTE 個體化預防方案以降低VTE 發(fā)生率。董琴暉等［58］比較了利伐沙班聯(lián)合抗血栓壓力泵和僅使用利伐沙班對行腫瘤細胞減滅術(shù)治療的晚期卵巢癌患者VTE 的預防效果，發(fā)現(xiàn)利伐沙班聯(lián)合抗血栓壓力泵可以有效預防VTE 的發(fā)生。目前臨床應用的抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素及磺達肝癸鈉等，低分子肝素為首選，有研究證明應用低分子肝素能夠有效降低卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率并能改善血液高凝狀態(tài)［59］，減少血栓復發(fā)而不增加出血風險［55］，從而提高臨床療效。還有研究顯示，低分子肝素聯(lián)合減壓彈力襪可降低卵巢癌術(shù)后VTE 發(fā)生率［60］。

5 小結(jié)與展望

由于患者自身、腫瘤以及治療方案等多種因素的影響，卵巢癌患者普遍為血液高凝狀態(tài)，是VTE 高發(fā)人群。卵巢透明細胞癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率高于其他病理分型卵巢癌，卵巢癌的分期、病理分化程度、有無慢性并發(fā)癥以及手術(shù)、放化療也均為VTE 發(fā)生的危險因素。卵巢癌并發(fā)VTE 的預后相對差，因此應盡早準確地進行血栓風險評估并及時干預。目前卵巢癌并發(fā)VTE 的評估手段及其有效性、防治措施仍需要進一步研究。在大部分試驗中，血栓預防是從術(shù)前開始，但目前尚缺乏對卵巢癌患者術(shù)前與術(shù)后應用低分子肝素的安全性研究；低分子肝素能否有效改善卵巢癌并發(fā)VTE 患者的預后有待進一步探索。同時應重新確立VTE 血液篩查指標范圍，以降低成本及提高準確率。相信隨著相關(guān)研究的深入，將有效預防卵巢癌患者VTE的發(fā)生及改善患者預后。