秦百君，陳月橋，彭曉鵬，劉琨榮，楊昕，趙權(quán)，卜獻(xiàn)忠，黃子彥，陳國忠

作者單位：1廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，廣西 南寧 530023；3新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院脾胃科，河南 新鄉(xiāng) 453000；4防城港市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，廣西 防城港 538021

腹腔間隔室綜合征（ACS）是重癥急性胰腺炎（SAP）后期最常見并發(fā)癥，死亡率可高達(dá)36%~50%［1-2］。目前治療方式包括胃腸減壓、液體復(fù)蘇、腹腔灌洗、抗感染等。研究表明，中藥可增加腸道蠕動(dòng)、減少水分吸收，抑制腸道菌群移位、加強(qiáng)內(nèi)毒素吸收，維護(hù)胃腸屏障功能，可通過口服、注胃、灌腸、鼻飼、輸液、外敷等多途徑與西藥聯(lián)用，從而協(xié)同發(fā)揮治療作用［3］。目前有關(guān)于中藥治療SAP的系統(tǒng)評價(jià)設(shè)計(jì)較為籠統(tǒng)，對中藥干預(yù)SAP兩個(gè)死亡高峰所處時(shí)間（早期、后期）的準(zhǔn)確結(jié)局，并未進(jìn)行分階段詳細(xì)分析和闡釋。ACS多發(fā)生在SAP后期，可迅速發(fā)展為多臟器功能衰竭，面臨危急時(shí)刻，中藥是否也能產(chǎn)生積極作用？或療效僅限于減輕腹內(nèi)壓，或者僅僅是安慰劑治療，甚至?xí)又夭∏?？筆者希望通過薈萃分析找到中藥干預(yù)SAP并發(fā)ACS臨床療效的循證依據(jù)，本研究基于系統(tǒng)評價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)PRISMA聲明［4］進(jìn)行規(guī)范研究和綜述。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：按照PICOS原則描述如下。①納入研究原始文獻(xiàn)的受試對象為SAP并發(fā)ACS病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界腹腔間隔室綜合征協(xié)會(huì)（WSACS）診療指南（2007版）、SAP診治指南（2007版）等［5-7］；②聯(lián)用中藥組干預(yù)措施為西醫(yī)基礎(chǔ)治療，并聯(lián)用中藥治療，包含中藥復(fù)方、中藥注射液、中成藥，針灸推拿等非藥物療法除外；③對照組干預(yù)措施為西醫(yī)基礎(chǔ)治療，予禁食禁飲，腸內(nèi)營養(yǎng)，腸道減壓，機(jī)械通氣，抗感染、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡、使用制酸劑、持續(xù)胰周血管藥物輸注、腹腔穿刺引流等對癥處理；④研究結(jié)局指標(biāo)包含關(guān)鍵指標(biāo)和次要指標(biāo)，詳見下文“1.5”；⑤研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：以下任何一種情況存在，均需要排除。①因腫瘤等其他嚴(yán)重疾病引起的SAP并發(fā)ACS病人；②基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究對象不符；針刺、灸法等干預(yù)方式不符；③療效評定指標(biāo)不明確、不規(guī)范；④個(gè)案報(bào)告、臨床研究protocol等研究文獻(xiàn)類型不符；⑤原始研究數(shù)據(jù)缺失；⑥重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)收集

1.2.1 信息來源 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Sinomed、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，并在廣西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館手動(dòng)檢索紙質(zhì)文獻(xiàn)，時(shí)間為建庫至2020年12月1日。

1.2.2 檢索策略 根據(jù)“主題詞+自由詞”進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)檢索，中文檢索詞重癥急性胰腺炎、急性胰腺炎、腹腔間隔室綜合征、腹腔高壓及重癥感染、隨機(jī)對照試驗(yàn)、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥等；英文檢索詞包括Severe acute pancre?atitis，Acute Pancreatitis Necrotising，Abdominal com?partment syndrome，Intra-Abdominal Hypertensions，Chinese medicine，Randomized controlled trial等。

1.3 文獻(xiàn)篩選ENDNOTE X9管理文獻(xiàn)，初次篩選題目及摘要，二次篩選根據(jù)全文內(nèi)容決定。若有信息不清者，聯(lián)系原作者獲取。

1.4 資料提取由兩位研究員經(jīng)培訓(xùn)后獨(dú)立進(jìn)行，建立Excel表、數(shù)據(jù)提取、交叉核對，若意見分歧，則由第三人決定。

1.5 觀察指標(biāo)基線資料含作者、年限、療程、樣本量、年齡、干預(yù)措施等；結(jié)局指標(biāo)含臨床療效、腹腔內(nèi)壓、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、住院時(shí)間、TNF-α、氧合指數(shù)等17項(xiàng)指標(biāo)。關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)為臨床療效和死亡情況，參考標(biāo)準(zhǔn)為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］，余指標(biāo)為次要結(jié)局。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Stata 16.0統(tǒng)計(jì)分析并繪圖。選擇為OR（比值比）和SMD（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差）作為定性與定量資料的效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算95%置信區(qū)間（95%CI）。納入研究異質(zhì)性由cochranQ檢驗(yàn)進(jìn)行分析（α=0.10），當(dāng)I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；反之，隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量并尋找異質(zhì)性來源。為減少“Ⅰ類錯(cuò)誤”發(fā)生［9］，TSA 0.9.5.10 beta軟件對相關(guān)結(jié)局進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告偏倚評價(jià)利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具借助Revman5.3軟件風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)。漏斗圖、輪廓增強(qiáng)型漏斗圖評估原始文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到565篇文獻(xiàn)，按照PRIS?MA文獻(xiàn)篩選流程，最終納入17篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征的文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征共納入17篇研究文獻(xiàn)［10-26］，發(fā)表時(shí)間從2008—2020年，英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)15篇，受試者共1 033例，聯(lián)用中藥組525例，對照組508例。各項(xiàng)研究均明確病種屬于重癥急性胰腺炎并發(fā)腹腔間隔室綜合征。各項(xiàng)研究療程從48 h至14 d不等，均未進(jìn)行隨訪研究?；拘畔⒃斠姳?。

表1 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征療效評價(jià)納入研究基本特征

2.3 中藥干預(yù)途徑17項(xiàng)研究采用了不同的中藥干預(yù)途徑，主要干預(yù)方式包括：中藥口服、中藥灌腸、中藥穴位注射、中藥膏劑穴位貼敷、中藥鼻飼、中藥注射液靜脈注射等。其中，郝燕民［24］予ACS病人中藥口服、灌腸、穴位注射三種給藥方式，章琳等［10］予ACS病人中藥復(fù)方口服及穴位貼敷兩種不同給藥方式，Zhang等［12］11項(xiàng)研究予ACS病人一種給藥途徑（中藥口服、鼻飼、外敷等）。見表2。

表2 中藥不同干預(yù)途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征

2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)17項(xiàng)研究［10-26］均提及隨機(jī)分配，兩項(xiàng)研究［11-12］整體表現(xiàn)較為理想，其余研究在受試者和研究者盲法、測量盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告等方面質(zhì)量不佳，整體文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。

2.5 薈萃分析結(jié)果

2.5.1 臨床療效 共9項(xiàng)研究［10，13，15，19，21-25］報(bào)道了臨床療效，聯(lián)用中藥組共296例，對照組297例。合并效應(yīng)量后，OR=1.34，95%CI為（0.89，1.79），各研究間無異質(zhì)性。與單純基礎(chǔ)治療相比，中藥聯(lián)用基礎(chǔ)治療對SAP并發(fā)ACS的臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖2。對中藥不同干預(yù)途徑、結(jié)合年份對臨床療效結(jié)局行累積Meta分析，顯示中藥聯(lián)用西藥治療本病臨床療效的研究可追溯至2009年，后續(xù)研究加入均表現(xiàn)為95%CI長度的縮窄，總體治療效應(yīng)值的精確性逐步增加，見圖3。

圖2 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征臨床療效森林圖

圖3 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征臨床療效-年份累積森林圖

2.5.2 腹內(nèi)壓 共11項(xiàng)研究［11-12，14-15，17-20，24-26］報(bào)道了腹內(nèi)壓，聯(lián)用中藥組共309例，對照組292例。合并效應(yīng)量后，SMD為-0.63，95%CI為（-0.83，-0.43），異質(zhì)性為28.88%。西藥聯(lián)用中藥改善SAP并發(fā)ACS的腹內(nèi)壓優(yōu)于單純西藥基礎(chǔ)治療（P<0.01）。見圖4。按年份對腹內(nèi)壓進(jìn)行累計(jì)Meta分析，結(jié)果顯示中藥聯(lián)用西醫(yī)基礎(chǔ)治療可改善本結(jié)局的研究可追溯至2008年，后續(xù)研究加入均表現(xiàn)為95%CI長度的縮窄，總體治療效應(yīng)值的精確性逐步增加，見圖5。

圖4 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征腹內(nèi)壓森林圖

圖5 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻(xiàn)報(bào)告的腹內(nèi)壓-年份累積森林圖

2.5.3 APACHEⅡ評分 共7項(xiàng)研究［10-12，16-19］報(bào)道了該評分，聯(lián)用中藥組共211例，對照組196例。合并SMD為-0.65，95%CI為（-0.87，-0.43），I2為18.45%。中藥聯(lián)用基礎(chǔ)治療改善SAP并發(fā)ACS的APACHEⅡ評分優(yōu)于單純西藥基礎(chǔ)治療（P<0.01）。見圖6。

圖6 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻(xiàn)報(bào)告病例的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ（APACHEⅡ）評分森林圖

2.5.4 排便恢復(fù)時(shí)間 共5項(xiàng)研究［14-16，20，22］報(bào)道了本結(jié)局，聯(lián)用中藥組共116例，對照組105例。合并效應(yīng)量后，SMD為-0.92，I2值為71.36%；敏感性分析，去除朱際富等［22］后，調(diào)整隨機(jī)效應(yīng)模型，合并SMD為-0.68，95%CI為（-1.14，-0.22），I2值為43.69%。中藥聯(lián)用基礎(chǔ)治療改善SAP并發(fā)ACS在縮短排便恢復(fù)時(shí)間上優(yōu)于單純西藥基礎(chǔ)治療（P<0.01）。見圖7。

圖7 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻(xiàn)報(bào)告病例的排便恢復(fù)時(shí)間森林圖

2.5.5 氧合指數(shù) 共4項(xiàng)研究［11，14-15，20］報(bào)道了本結(jié)局，聯(lián)用中藥組共67例，對照組60例。合并效應(yīng)量后，SMD為1.28，95%CI為（0.79，1.77），I2為37.66%。中藥聯(lián)用基礎(chǔ)治療改善SAP并發(fā)ACS的氧合指數(shù)不優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療。見圖8。

圖8 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻(xiàn)報(bào)告病例的氧合指數(shù)森林圖

2.5.6 死亡情況 共4項(xiàng)研究［11-12，16-17］報(bào)道了受試者死亡情況，聯(lián)用中藥組共97例，對照組79例。合并效應(yīng)量后，OR值為-1.04，95%CI為（-1.91，-0.16），各研究間無異質(zhì)性，P=0.02，見圖9?？紤]到本結(jié)局指標(biāo)關(guān)鍵，各研究納入受試者病情輕重情況不一致，樣本量太小，文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量不高等方面情況，需慎重看待本結(jié)局指標(biāo)的中醫(yī)藥干預(yù)效果。

圖9 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征文獻(xiàn)報(bào)告病例的死亡情況森林圖

2.5.7 其他指標(biāo) 研究數(shù)目少、樣本量小、無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、異質(zhì)性過大（經(jīng)敏感性分析無法找到異質(zhì)性）的結(jié)局指標(biāo)，見表3。

表3 中藥多途徑治療急性胰腺炎并發(fā)腹間隔室綜合征療效評價(jià)其他結(jié)局指標(biāo)

3 討論

SAP是常見危重癥，伴有臟器功能障礙、腹腔重癥感染，可并發(fā)ACS，與胰酶激活、大量炎癥介質(zhì)釋放、內(nèi)毒素產(chǎn)生、腸道菌群移位等病理機(jī)制相關(guān)。中醫(yī)藥作為我國原生醫(yī)學(xué)，協(xié)同西醫(yī)治療本病臨床療效滿意。中醫(yī)認(rèn)為本病屬“胰癉”“腹痛”病等，病機(jī)涵蓋“濕、熱、毒、瘀”，需除濕、清熱、解毒、化瘀、養(yǎng)陰等治療方法一應(yīng)用之，有中醫(yī)專家結(jié)合本病病機(jī)將治療大法歸納為“清熱解毒化濕，化瘀攻下通里”［27］，以達(dá)到《醫(yī)宗必讀》的“通則不痛”的驅(qū)邪原理。針對本病中醫(yī)治療方式多樣，針刺促進(jìn)腸道肌肉神經(jīng)活動(dòng)可改善SAP麻痹性腸梗阻，中藥則可經(jīng)鼻飼管空腸給藥、灌胃、輸液、胰腺局部供血?jiǎng)用}持續(xù)灌注、管狀腹帶外敷等不同途徑干預(yù)本病，可抑制炎性因子過度釋放，提高抗炎因子水平，遏制瀑布樣級聯(lián)效應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，維護(hù)腸黏膜屏障功能，防止腸道內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素的移位，從而改善病情［28-29］。

3.1結(jié)果分析本研究系統(tǒng)評價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)SAP并發(fā)ACS的臨床常見指標(biāo)。顯示中藥聯(lián)用基礎(chǔ)治療在改善病人的腹內(nèi)壓、APACHEⅡ評分、排便恢復(fù)時(shí)間優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療，說明中醫(yī)藥在改善本病的腸道相關(guān)癥狀是確有療效的；其中，文獻(xiàn)查閱認(rèn)為中醫(yī)藥改善消化疾病腹內(nèi)壓癥狀切實(shí)可行，這也與潘紅芳等［30］開展的中醫(yī)藥臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果相符合；臨床療效、氧合指數(shù)較西醫(yī)基礎(chǔ)治療沒有優(yōu)勢，但考慮到樣本量和不同試驗(yàn)異質(zhì)性問題，需更多研究進(jìn)行總結(jié)；而病人死亡情況這一項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)考慮到各研究受試者特征、干預(yù)時(shí)機(jī)、干預(yù)強(qiáng)度、樣本量等不同，采樣誤差和真實(shí)值變異對研究的影響，暫不能說明聯(lián)用中藥后可以降低ACS的死亡率。

3.2 局限與不足（1）原始RCT質(zhì)量不高。結(jié)合Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，文獻(xiàn)偏倚嚴(yán)重，受試者與研究者盲法、分配隱藏、測量盲法等未描述，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，存在選擇性報(bào)告。（2）小樣本研究。關(guān)鍵指標(biāo)死亡情況以及CRP、IL-8、乳酸、中心靜脈氧飽和度、pH值、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、腹脹恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、胰腺假性囊腫等結(jié)局受限于原始研究較少、樣本量太小、異質(zhì)性高等問題，結(jié)局可靠性低，需進(jìn)行大量非劣效性隨機(jī)對照試驗(yàn)以明確實(shí)際獲益。（3）中藥干預(yù)途徑未進(jìn)行亞組分析。如口服、灌胃、灌腸、外敷、輸液等不同治療方式之間有無差別，受限于本病臨床研究數(shù)目不充足，因此無法進(jìn)行亞組分析。研究人員需統(tǒng)一評價(jià)指標(biāo)、針對不同給藥途徑、不同劑量的中醫(yī)藥干預(yù)方式進(jìn)行分門別類的臨床研究。（4）本研究可能存在一定主觀性。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估由人工完成可能有主觀偏倚，今后可采用RobotReviewer、pythonmeta等臨床證據(jù)自動(dòng)化工具緊跟“智能循證醫(yī)學(xué)”前沿發(fā)展步伐［31］。（5）本研究檢索范圍較廣，在多個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可能存在漏檢情況。在今后一段時(shí)間內(nèi)，需結(jié)合循證指南及系統(tǒng)評價(jià)PROSPERO注冊網(wǎng)站進(jìn)行規(guī)范化更新系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)的研究。

3.3 研究啟示中醫(yī)藥臨床研究方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告規(guī)范堪憂，建議研究者按中醫(yī)藥循證指南CON?SORT—TCM［32］進(jìn)行規(guī)范設(shè)計(jì)和報(bào)告。

4 結(jié)論

本研究對中醫(yī)藥干預(yù)SAP并發(fā)ACS進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，降低腹內(nèi)壓、減少APACHEⅡ評分、縮短排便恢復(fù)時(shí)間聯(lián)用中藥優(yōu)于西醫(yī)基礎(chǔ)治療，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高、研究數(shù)量不足，研究者需提高報(bào)告質(zhì)量、進(jìn)行更多高質(zhì)量的RCT研究，以便對上述結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。根據(jù)本研究內(nèi)容，建議今后中醫(yī)藥研究者可從上述SAP并發(fā)ACS的重要結(jié)局指標(biāo)如住院時(shí)長、臟器衰竭及本病臨床重要指標(biāo)血尿淀粉酶、脂肪酶、影像學(xué)改良Marshall評分等進(jìn)一步分門別類研究。本研究為中醫(yī)藥多途徑干預(yù)SAP并發(fā)ACS病人的臨床治療效果提供初步的循證證據(jù)。