劉現娜，張寧

作者單位：1濱州醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院，山東 煙臺 264003；2煙臺毓璜頂醫(yī)院生殖醫(yī)學科，山東 煙臺 264000

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的生殖內分泌疾病，以排卵障礙、雄激素過多，以及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?，同時還會伴隨胰島素抵抗、肥胖、心血管疾病、糖脂代謝障礙等異常［1-2］。1996年Lee等［3］從抑制惡性黑色素瘤轉移的細胞中分離出一種新的基因片段，后被命名為KISS-1基因，編碼Kisspeptin調節(jié)肽［1］。在下丘腦中Kisspeptin調節(jié)肽與KISS-1R基因編碼的GPR54受體結合后，特定作用于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元進行神經信號的傳遞，該信號傳導通路是Kisspeptin調節(jié)肽刺激下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO軸）的主要方式［4-7］。PCOS病人體內存在生殖內分泌異常及糖、脂代謝的異常，肥胖發(fā)生率高，而Kisspeptin調節(jié)肽作為生殖內分泌及能量代謝的紐帶可能參與PCOS的發(fā)生及發(fā)展［8-10］。

1 Kisspeptin調節(jié)肽對PCOS病人生殖內分泌的影響

正常女性月經周期中雌激素水平隨著卵泡發(fā)育逐漸升高，增高的雌激素激活下丘腦中的KISS-1基因，該基因表達Kisspeptin調節(jié)肽作用于下丘腦的GnRH神經元，從而引發(fā)GnRH釋放，形成促黃體生成素（LH）峰，誘發(fā)排卵［11-12］。大量研究表明，PCOS病人血清及卵泡液中Kisspeptin調節(jié)肽水平高于正常女性，且隨Kisspeptin調節(jié)肽水平的升高血清中LH及游離雄激素水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義［1-2，8，13-18］。有研究者發(fā)現PCOS病人體內高表達Kisspeptin調節(jié)肽，為了尋找Kisspeptin調節(jié)肽升高的原因，隨后Bran?avan等［19］、Albalawi等［20］研究PCOS病人下丘腦中KISS-1和KISS-1R基因突變與血清Kisspeptin調節(jié)肽水平的關系，發(fā)現PCOS病人體內KISS-1與KISS-1R基因突變的頻率較正常人高。KISS-1基因突變導致Kisspeptin調節(jié)肽過度表達；同時KISS-1R基因突變改變了GPR54的結構，導致Kisspeptin調節(jié)肽與GPR54受體結合能力升高。這兩者協(xié)同作用導致Kisspeptin調節(jié)肽過度刺激GnRH神經元，從而導致HPO軸功能紊亂，參與PCOS的發(fā)生過程。

PCOS病人體內高水平的Kisspeptin調節(jié)肽通過對中樞及外周雙重調控發(fā)揮作用，一方面，Li等［21］在嚙齒類動物模型中，發(fā)現下丘腦的弓狀核和室前腹周核（AVPV）都存在Kisspeptin神經元群，弓狀核部位的Kisspeptin神經元群是調節(jié)HPO軸的關鍵部位。PCOS病人下丘腦ARC部位高水平的Kisspeptin調節(jié)肽過度刺激GnRH神經元，促進下丘腦釋放GnRH，大量的GnRH促進垂體釋放LH。同時升高的Kisspeptin調節(jié)肽誘導下丘腦GnRH神經元對體內雌二醇和孕激素的正反饋作用，下調雌二醇和孕激素對GnRH神經元的負反饋作用［18］，即使體內有高水平的雌二醇、孕激素，GnRH神經元也會持續(xù)刺激垂體釋放過量的LH［22］。但有學者發(fā)現高水平的Kisspeptin調節(jié)肽不影響垂體釋放促卵泡生成素（FSH），分析可能是因為KISS-1基因中rs4889的突變影響了Kisspeptin調節(jié)肽激活LH分泌的機制，該位點突變對FSH的分泌機制無明顯影響［20］，導致LH或LH/FSH異常升高，升高的LH促進卵泡膜細胞以及間質細胞合成過多雄激素，雄激素水平過高促進卵泡顆粒細胞過早黃素化和凋亡，導致卵巢中卵泡發(fā)育成熟障礙及卵巢多囊樣改變［14，16，23］。另一方面，高水平的Kisspeptin調節(jié)肽不僅在中樞發(fā)揮作用，影響性激素的分泌導致HPO軸功能紊亂，PCOS病人卵巢局部微環(huán)境內也有較高水平的Kisspeptin調節(jié)肽，可以直接作用于卵巢，刺激卵巢內過早黃素化的顆粒細胞分泌過量的雌二醇和孕激素，改變卵巢微環(huán)境，從外周水平促進卵巢多囊樣改變［13-14，24］。因此高水平的Kisspeptin調節(jié)肽通過中樞及外周雙重調控作用促進PCOS的發(fā)生及發(fā)展。

也有學者持有不同觀點，Panidis等［25］、Albalawi等［20］研究發(fā)現并不是所有PCOS病人血清Kisspeptin調節(jié)肽水平均高于正常女性，Kisspeptin調節(jié)肽并不直接作用促進LH的分泌，Kisspeptin調節(jié)肽的升高與LH的升高并沒有明顯相關性，差異無統(tǒng)計學意義。Pani?dis等［25］還發(fā)現PCOS病人體內隨Kisspeptin調節(jié)肽的升高，血清中游離雄激素水平降低。對于研究結果的差異，Tang等［2］總結發(fā)現，PCOS根據臨床表現及特征可分為不同的表型，不同的亞型具有不同的代謝特征，Kisspeptin調節(jié)肽水平的變化因PCOS病人不同亞型而不同，但現有的研究中沒有評估不同亞型PCOS病人的Kisspeptin調節(jié)肽水平，還需繼續(xù)研究明確。

2 Kisspeptin調節(jié)肽與PCOS病人能量代謝的關系

有研究報道Kisspeptin調節(jié)肽不僅刺激HPO軸通過引發(fā)HPO軸功能紊亂導致生殖內分泌的異常［26］，還與體內能量代謝有重要的聯(lián)系［10，27］。體內能量代謝狀態(tài)是調節(jié)生殖分泌的關鍵信號［28］，下丘腦中KISS-1系統(tǒng)是能量代謝狀態(tài)的傳感器，介導能量代謝及生殖內分泌的調控［29］。

Backholer等［30］從動物實驗中發(fā)現下丘腦中的Kisspeptin神經元細胞表面表達瘦素受體，可以對體內的瘦素做出反應，瘦素能夠反應能量代謝狀態(tài)，借此傳達體內能量代謝信息，體內瘦素水平可以對Kisspeptin神經元細胞中KISS-1基因表達進行調控。體內能量儲備過多時，脂肪組織內瘦素水平升高，下丘腦中KISS-1基因的表達上調［31］，過多的Kisspeptin調節(jié)肽會參與生殖內分泌的調控［32］。PCOS病人大多伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗及糖脂代謝異常［33］，高水平的血糖、血脂及過量的胰島素可以促進脂肪細胞產生瘦素，致瘦素水平明顯高于健康人［34］。瘦素作用于相應受體從外周信號通路刺激下丘腦中Kisspeptin神經元細胞，KISS-1基因過量表達Kisspeptin調節(jié)肽作用于生殖軸引發(fā)生殖內分泌的異常，參與PCOS的發(fā)生［34］。

Kisspeptin調節(jié)肽從中樞及外周水平同時參與體內能量代謝。Backholer等［30］發(fā)現血清中升高的瘦素參與下丘腦中Kisspeptin神經元細胞與外周前黑皮質素（POMC）細胞或神經肽Y細胞之間較為復雜的信號聯(lián)系，瘦素也可直接作用于POMC細胞或神經肽Y細胞表面表達的瘦素受體，直接或間接改變靶細胞中相關基因的表達，導致食物攝入增加并減少能量消耗，導致肥胖癥的發(fā)生。研究發(fā)現在青春期前，與健康女孩相比肥胖女孩體內有較高水平的Kisspeptin調節(jié)肽［35］，且隨體質量的逐漸增加逐漸升高，之后的研究發(fā)現人體外周脂肪組織中存在KISS-1基因，通過調控Kiss?peptin調節(jié)肽的表達對體質量發(fā)揮調節(jié)作用［36］。

Tolson等［26］、Backholer等［30］研究發(fā)現在外周脂肪組織的Kisspeptin神經元細胞與肝臟、胃、胰腺中的食欲調節(jié)系統(tǒng)（神經肽Y細胞和POMC細胞）存在復雜的信息傳導網絡；當體內能量儲備過多時，脂肪組織中KISS-1表達降低［37］。PCOS病人存在糖脂代謝異常，體內能量儲備豐富，脂肪組織中Kisspeptin調節(jié)肽缺乏，Kisspeptin調節(jié)肽信號傳導系統(tǒng)受損，破壞了Kiss?peptin神經元與肝臟、胃、胰腺中的POMC細胞或神經肽Y細胞之間的溝通，導致食欲降低，進食量明顯減少，但能量代謝率顯著降低，體質量增加［26］，從而引起肥胖及多種代謝相關并發(fā)癥。

因此，PCOS肥胖者較為常見，存在嚴重的內分泌及能量代謝紊亂，增加心血管疾病發(fā)生風險，并可加重病情［15］。趙明飛［38］發(fā)現通過生活方式的改變控制體質量，改善能量代謝紊亂，改善PCOS病人Kisspeptin調節(jié)肽的表達水平，對于改善PCOS病人的預后及生活質量尤為重要。

3 Kisspeptin的臨床應用

Kisspeptin調節(jié)肽作用于下丘腦GnRH神經元，通過調控FSH和LH的正常釋放，對維持女性的生育能力發(fā)揮重要作用［39-41］。PCOS病人體內異常升高的Kis?speptin調節(jié)肽對PCOS的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用，可監(jiān)測Kisspeptin水平變化，可以作為PCOS早期診斷的指標之一［18，42-43］。另外，對于繼發(fā)閉經的病人可以通過注射Kisspeptin調節(jié)肽后是否可以引發(fā)正常的LH脈沖分泌反應，判斷是否存在正常的垂體反應，從而排除下丘腦分泌GnRH區(qū)域是否存在缺陷［5］；對于長期無排卵不孕的病人，短期應用Kisspeptin調節(jié)肽可導致體內血清FSH、LH水平增加，維持女性正常排卵及生殖功能［1，44］；在輔助生殖技術中，Kisspeptin調節(jié)肽可以通過刺激FSH及LH分泌發(fā)揮促排卵作用，避免應用促性腺激素促排卵而引發(fā)的卵巢過度刺激綜合征（OHSS），因此應用Kisspeptin調節(jié)肽及其類似物來代替促性腺激素，可以降低PCOS病人在促排卵過程中發(fā)生的危險性，提高療效和安全性［45］。

4 展望

Kisspeptin調節(jié)肽在下丘腦內和GPR54受體結合，促進GnRH及LH的過量分泌，造成HPO軸功能紊亂，還存在于卵巢中作用于外周水平，影響卵巢微環(huán)境，雙重調控PCOS的發(fā)生和發(fā)展。Kisspeptin調節(jié)肽不僅刺激HPO軸通過引發(fā)HPO軸功能紊亂導致生殖內分泌的異常，還與體內能量代謝有重要的聯(lián)系。能夠反應體內能量代謝狀態(tài)的瘦素水平可以對Kiss?peptin神經元細胞中KISS-1基因表達進行調控，表達Kisspeptin調節(jié)肽作用于生殖軸引發(fā)生殖內分泌的異常。Kisspeptin調節(jié)肽作為能量代謝與生殖內分泌的紐帶，將體內的能量代謝信息通過中樞水平參與體內生殖內分泌的調控，參與PCOS的發(fā)病。PCOS病人體內下丘腦及外周脂肪組織中的Kisspeptin神經元細胞與周圍臟器中POMC細胞或神經肽Y細胞之間存在信號傳導異常，體內能量代謝的失衡，導致體質量增加。

Kisspeptin調節(jié)肽在臨床中有重要的應用價值。Kisspeptin調節(jié)肽水平的變化因PCOS病人不同亞型而不同，本研究總結了PCOS的常見亞型的臨床表現及體內的異常變化，發(fā)現了PCOS病人體內能量代謝異常與生殖內分泌關系，對于其他不同亞型PCOS病人體內的Kisspeptin調節(jié)肽水平，及體內能量代謝異常與生殖內分泌關系還需繼續(xù)研究明確。