劉儷婷，徐 婷，姜 燕，蘇朝江，張 帥，劉宗旸

1 貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 貴陽(yáng) 550004

2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腎內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550003

3 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550003

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是血管壁的主要結(jié)構(gòu)成分，可調(diào)節(jié)血管張力，為血管壁結(jié)構(gòu)提供主要支持，從而維持血管內(nèi)壓和組織灌注。VSMC與骨骼肌、心肌等其他類型的細(xì)胞不同，其具有較強(qiáng)的可塑性，在外界刺激下能夠轉(zhuǎn)換為未分化的合成表型，進(jìn)而發(fā)揮增殖、遷移、合成細(xì)胞外基質(zhì)的作用，這種可塑性可能會(huì)造成VSMC的異常增殖，這是血管增生性疾病發(fā)生的重要原因。自噬對(duì)于維持體內(nèi)血管正常功能和結(jié)構(gòu)具有重要作用，在生理狀態(tài)下，VSMC通過增殖與自噬維持細(xì)胞數(shù)量的平衡，當(dāng)平衡被打破，出現(xiàn)自噬過度激活或水平不足，均會(huì)引起VSMC的異常增殖，從而促進(jìn)血管增生性疾病的進(jìn)展。

1 VSMC的增殖

細(xì)胞增殖是生物體的重要生命特征，通過細(xì)胞分裂的方式產(chǎn)生新細(xì)胞，以補(bǔ)充體內(nèi)衰老和死亡的細(xì)胞。但是，在許多病理情況下，外界環(huán)境造成某些細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子增多，并且通過刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)增多，使細(xì)胞增殖失控，從而引發(fā)疾病。VSMC的異常增殖已被證明在血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是血管成形術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、腦梗死和動(dòng)脈瘤等疾病發(fā)生的重要病理過程之一。

1.1 表型轉(zhuǎn)化

VSMC是一種非終末分化的高度特異性細(xì)胞，具有可塑性，可以在兩種表型之間進(jìn)行轉(zhuǎn)化，一種是靜止的分化表型，又稱收縮表型；一種是增殖的去分化表型，又稱合成表型。收縮表型的VSMC主要發(fā)揮收縮血管和維持血管彈性的作用，其特點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)肌絲豐富、收縮能力強(qiáng)，含有α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、平滑肌肌球蛋白重鏈、平滑肌22α等特征性蛋白，幾乎無增殖能力，主要參與維持動(dòng)脈壁的機(jī)械性能[1]。合成表型的VSMC可大量合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，如基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9等活性物質(zhì)，促使內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，誘導(dǎo)血管炎性改變，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄、血管重構(gòu)、血管老化，引起終末器官血流灌注不足、功能異常甚至衰竭[2]。在正常的生理狀態(tài)下，VSMC處于靜止的收縮表型，當(dāng)受到生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)、機(jī)械刺激、缺氧、血管活性物質(zhì)等因素刺激時(shí)，其從靜止的收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨冗w移和增殖的合成表型，這個(gè)過程被稱為表型轉(zhuǎn)化。因此，VSMC的增殖與其表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，是增殖性血管疾病發(fā)展的重要原因。

1.2 細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及信號(hào)調(diào)控

當(dāng)VSMC受到細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的刺激時(shí)，可通過表型轉(zhuǎn)化促進(jìn)VSMC的增殖。除此之外，細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子可直接作用于VSMC膜受體，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起核內(nèi)基因的表達(dá)，從而促使VSMC異常增殖。血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，是一種強(qiáng)效的促有絲分裂劑，通過影響多條下游信號(hào)通路刺激VSMC的增殖，包括Ras/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）等信號(hào)通路，這些信號(hào)通路均受蛋白酪氨酸磷酸酶的負(fù)性調(diào)控。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)VSMC增殖，與PDGF具有部分相同的信號(hào)通路，如Ras/MAPK信號(hào)通路。表皮生長(zhǎng)因子家族由多種肽類生長(zhǎng)因子組成，具有促進(jìn)VSMC增殖的作用；表皮生長(zhǎng)因子影響的信號(hào)通路包括Ras/MAPK、PI3K/AKT、磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLC-γ）和Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路等。尚茹茹等[3]通過體外分離培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈的VSMC發(fā)現(xiàn)，給予胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）后，VSMC的活力增強(qiáng)，凋亡率明顯下降。IGF-1/胰島素相關(guān)途徑刺激VSMC的增殖，IGF-1通過其受體和PI3K介導(dǎo)VSMC的促分裂作用。PI3K/AKT、細(xì)胞內(nèi)磷脂酶A2、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（extracellular signal-regulated kinase 1，ERK1）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（extracellular signal-regulated kinase 2，ERK2）在VSMC的增殖中亦具有重要作用。白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、鈣及活性氧等炎性細(xì)胞因子通過影響細(xì)胞周期進(jìn)程從而調(diào)控VSMC的增殖。

1.3 活性物質(zhì)

血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的重要效應(yīng)分子，其與血管緊張素受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)，進(jìn)而刺激VSMC的增殖和遷移。Lin等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT是血管緊張素受體的下游信號(hào)通路，其在細(xì)胞的遷移、增殖等過程中發(fā)揮了重要作用。有研究證實(shí)AngⅡ通過與血管緊張素受體結(jié)合后激活PI3K/AKT介導(dǎo)VSMC的增殖及遷移[5]。但是，可能有多種受體及信號(hào)通路參與了AngⅡ介導(dǎo)的VSMC增殖及遷移過程，機(jī)制較復(fù)雜，尚需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。內(nèi)皮素-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血漿蛋白，具有較強(qiáng)的血管收縮活性。Tian等[6]通過體外培養(yǎng)大鼠VSMC，將培養(yǎng)的VSMC采用不同濃度的內(nèi)皮素-1處理48 h后發(fā)現(xiàn)，其二氧化硫含量的熒光信號(hào)逐漸減弱，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性明顯降低，增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)和細(xì)胞增殖指數(shù)的上調(diào)，證實(shí)內(nèi)皮素-1通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性二氧化硫/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶途徑參與VSMC的增殖和遷移過程。

2 VSMC的自噬

2.1 概念

自噬是指通過粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜結(jié)構(gòu)，包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體，通過與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)某些細(xì)胞器的更新和細(xì)胞本身的代謝需要。除了消除細(xì)胞內(nèi)聚集物和受損的細(xì)胞器，自噬還促進(jìn)細(xì)胞衰老和細(xì)胞表面抗原呈遞，防止基因組不穩(wěn)定和壞死，使其在預(yù)防神經(jīng)變性、糖尿病、惡性腫瘤、心肌病、肝病、自身免疫性疾病和感染性疾病等疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。自噬分為三種形式：微型自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬和巨型自噬，其中，研究最充分的形式是巨型自噬。自噬還包括幾種選擇性形式，涉及不同細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的降解，如吞噬、有絲分裂吞噬、同源吞噬、網(wǎng)狀吞噬、核吞噬和異源吞噬，分別是侵略體、線粒體、過氧化物酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體及細(xì)菌和病毒降解的選擇性途徑。在饑餓、氧化應(yīng)激和感染等刺激條件下，細(xì)胞信號(hào)通路、調(diào)節(jié)蛋白及復(fù)合物會(huì)被激活，從而加速自噬體膜的成核、延伸和成熟[8]。

2.2 自噬中的關(guān)鍵蛋白

微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）是酵母中自噬相關(guān)蛋白-8分子在哺乳動(dòng)物中的同源物之一，已被作為自噬的標(biāo)志蛋白。LC3前體被自噬相關(guān)蛋白-4剪切變成LC3-Ⅰ，隨后LC3-Ⅰ在自噬相關(guān)蛋白-7和自噬相關(guān)蛋白-3的作用下，經(jīng)過一系列反應(yīng)生成具有膜結(jié)合力的LC3-Ⅱ，LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ可以顯示自噬水平的高低。Beclin1是細(xì)胞自噬的關(guān)鍵起始蛋白，主要與PI3K形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白在自噬前體中定位。p62是重要的自噬受體，在自噬過程中與泛素化的蛋白質(zhì)結(jié)合，再與LC3-Ⅱ蛋白形成復(fù)合物，共同在自噬溶酶體內(nèi)降解；相反，自噬抑制蛋白可以穩(wěn)定p62蛋白水平。當(dāng)自噬系統(tǒng)受損或自噬活性減弱時(shí)，p62蛋白會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中不斷積累，因而p62也是反映自噬活性的重要標(biāo)記蛋白之一。

2.3 自噬對(duì)VSMC的影響

自噬可能在不同條件下對(duì)VSMC產(chǎn)生不同的影響。自噬可由VSMC中的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，如TNF-α和IGF-1。TNF-α的作用是通過c-Jun氨基末端激酶和AKT途徑誘導(dǎo)LC3 mRNA表達(dá)，通過c-Jun氨基末端激酶提高Beclin-1蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)VSMC自噬。IGF-1通過AKT途徑降低LC3 mRNA的表達(dá)水平，從而抑制VSMC自噬，促進(jìn)細(xì)胞存活[9]。在體外研究中，骨橋蛋白誘導(dǎo)的自噬具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡或黏附的特性[10-11]。AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC自噬可能在血管損傷的發(fā)病中發(fā)揮負(fù)性作用[12]。缺氧[13]、4-羥基壬烯醛[14]、1-棕櫚酰-2-（5’-氧代戊酰）-sn-甘油-3-磷酸膽堿[15]、7-酮基膽固醇[16]激活自噬，能夠促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或線粒體功能障礙，保護(hù)VSMC免受凋亡。這些結(jié)果表明，在某些情況下，自噬不利于VSMC的存活，然而，自噬對(duì)VSMC亦具有保護(hù)作用。在VSMC中，自噬起到了關(guān)鍵作用，能夠保護(hù)細(xì)胞免受凋亡，但過度的自噬或自噬的嚴(yán)重受損可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞衰老，進(jìn)而加速血管疾病的進(jìn)展。

3 自噬在VSMC增殖中的作用

自噬作為一種有助于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要生物學(xué)過程，已被認(rèn)為是VSMC存活的重要介質(zhì)[17-18]。它保護(hù)細(xì)胞免受損傷，從而保護(hù)血管功能[19-20]。細(xì)胞的自噬具有兩種截然相反的功能。在正常情況下，自噬可以抑制VSMC增殖，但當(dāng)自噬被過度激活或者水平不足時(shí)，均能夠引起VSMC的異常增殖[21]。另外，自噬還能夠促進(jìn)VSMC增殖，包括以下兩種形式：（1）當(dāng)外界刺激時(shí)，VSMC自噬水平升高，加速了蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器降解的速度，促進(jìn)了VSMC表型轉(zhuǎn)化及增殖，從而促進(jìn)了血管增生性疾病的發(fā)生；（2）在病理?xiàng)l件下，過度的氧化應(yīng)激、膽固醇晶體堆積和其他刺激可以破壞溶酶體膜，從而破壞自噬過程，最終導(dǎo)致自噬缺陷[22-23]。VSMC自噬缺陷觸發(fā)抗氧化反應(yīng)，加速VSMC的遷移能力，促進(jìn)損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成。

3.1 自噬對(duì)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)VSMC增殖的影響

VSMC中的PDGF是通過誘導(dǎo)Beclin1磷酸化及Ⅲ型PI3K與Beclin1相互作用，進(jìn)而促進(jìn)VSMC自噬，其表現(xiàn)為收縮蛋白如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的丟失及合成蛋白如骨橋蛋白的增加，表明此種自噬與合成表型相關(guān)，從而得出PDGF誘導(dǎo)的自噬與VSMC的遷移和增殖能力增強(qiáng)有關(guān)。通過自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤抑制PDGF誘導(dǎo)的自噬可以防止收縮表型的喪失，推測(cè)PDGF激活自噬程序可促進(jìn)收縮蛋白的降解，從而使VSMC迅速達(dá)到合成狀態(tài)[24]。TNF-α主要通過c-Jun氨基末端激酶、蛋白激酶B誘導(dǎo)的LC3 mRNA和c-Jun氨基末端激酶誘導(dǎo)的Beclin1，引起VSMC的自噬與凋亡，通過在體外培養(yǎng)大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，自噬是TNF-α誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制自噬可以阻止TNF-α誘導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)換[25]。

3.2 自噬對(duì)AngⅡ促進(jìn)VSMC增殖的影響

AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要效應(yīng)激素。張紫微等[26]的研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ以時(shí)間依賴的方式促進(jìn)LC3-Ⅱ的表達(dá)，電鏡下可觀察到顯著增加的自噬小體，且AngⅡ還上調(diào)了自噬相關(guān)蛋白-7的表達(dá)，以此證實(shí)AngⅡ可以促進(jìn)VSMC發(fā)生自噬，隨后使用3-甲基腺嘌呤抑制AngⅡ誘發(fā)的自噬，可以觀察到收縮表型的標(biāo)志蛋白明顯增多，而合成表型的標(biāo)志蛋白顯著減少，則表明抑制自噬后可明顯抑制AngⅡ促進(jìn)的VSMC由收縮表型轉(zhuǎn)換為合成表型的過程，從而抑制AngⅡ促進(jìn)VSMC增殖、遷移等生物活性。

3.3 自噬對(duì)剪切應(yīng)力誘導(dǎo)VSMC增殖的影響

血流作用于血管壁介導(dǎo)的機(jī)械應(yīng)力主要包括3種：（1）垂直作用于管壁的血液壓力；（2）跨壁壓梯度造成血管壁被拉伸而產(chǎn)生的環(huán)形壓力；（3）與管腔內(nèi)表面的摩擦力，又稱管壁剪切應(yīng)力。在內(nèi)皮細(xì)胞上，剪切應(yīng)力可通過多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。Sun等[27]的研究表明剪切應(yīng)力可抑制VSMC中收縮基因的表達(dá)，有助于VSMC從收縮表型向合成表型的表型轉(zhuǎn)換。同時(shí)，該研究中還在暴露于剪切應(yīng)力培養(yǎng)的VSMC中觀察到自噬水平增強(qiáng)，使用3-甲基腺嘌呤可以阻斷異常剪切應(yīng)力的促細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化作用，說明異常剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬能夠通過促進(jìn)VSMC的表型轉(zhuǎn)換，從而刺激VSMC的增殖。

4 影響VSMC增殖與自噬的藥物

4.1 通過上調(diào)自噬水平影響VSMC增殖的藥物

權(quán)彥等[28]通過原代培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈VSMC，給予不同質(zhì)量濃度的大黃素處理細(xì)胞后，觀察到其對(duì)VSMC增殖和遷移的抑制作用逐漸增強(qiáng)，并且還觀察到在不同質(zhì)量濃度的大黃素抑制VSMC增殖和遷移的過程中，細(xì)胞自噬水平上調(diào)，為了進(jìn)一步證實(shí)，采用3-甲基腺嘌呤抑制自噬，經(jīng)3-甲基腺嘌呤預(yù)處理VSMC后，大黃素對(duì)VSMC增殖、遷移的抑制作用明顯減弱，說明大黃素可通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬達(dá)到抗VSMC增殖的作用。Wu等[29]提出丹皮酚是從牡丹皮中提取的天然化合物，具有多種藥性，在中藥中應(yīng)用廣泛，丹皮酚通過在體內(nèi)和體外激活腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，從而上調(diào)自噬水平來對(duì)抗VSMC增殖。鈣通道阻滯劑具有降低血壓的作用，也有助于抗增殖作用的發(fā)揮，在經(jīng)過維拉帕米處理過的VSMC中，通過電子顯微鏡觀察，線粒體結(jié)構(gòu)完整性喪失，同時(shí)，維拉帕米誘導(dǎo)表達(dá)LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和自噬相關(guān)蛋白，通過定量LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ的比值提示維拉帕米增強(qiáng)了自噬能力，表明鈣通道阻滯劑通過上調(diào)自噬水平增加線粒體損傷，從而促進(jìn)抗VSMC增殖的作用[30]。牟仁奎等[31]通過原代培養(yǎng)大鼠VSMC，加入鳶尾素孵育后，細(xì)胞上清液炎性因子的表達(dá)水平降低，VSMC增殖明顯受到限制，同時(shí)還觀察到腺苷酸活化蛋白激酶通路相關(guān)分子和蛋白及其磷酸化水平增加，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路相關(guān)分子和蛋白及其磷酸化水平下降，LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)水平升高，p62的表達(dá)水平下降，證實(shí)了鳶尾素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路上調(diào)VSMC的自噬水平從而抑制VSMC的增殖。

4.2 通過下調(diào)自噬水平影響VSMC增殖的藥物

邱偉文等[32]的研究發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白升高了VSMC中LC3和Beclin1的表達(dá)水平，而腦心通可抑制氧化低密度脂蛋白的表達(dá)從而誘導(dǎo)VSMC中Beclin1和LC3的表達(dá)水平升高，同時(shí)抑制了其對(duì)VSMC增殖的誘導(dǎo)。丁基苯酞通過阻斷β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路下調(diào)自噬水平，從而保護(hù)VSMC免受PDGF誘導(dǎo)的增殖[33]。朱煥勉等[34]通過培養(yǎng)大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，采用細(xì)胞自噬檢測(cè)試劑盒進(jìn)行熒光染色，結(jié)果顯示，經(jīng)低氧聯(lián)合氯喹作用后，自噬空泡數(shù)量明顯增加，說明氯喹抑制了低氧條件下自噬體的降解過程，自噬抑制劑氯喹可能通過抑制自噬體與溶酶體的融合，從而抑制降解過程，最終導(dǎo)致自噬空泡過度積聚，進(jìn)而抑制自噬的進(jìn)程，同時(shí)通過四甲基偶氮唑藍(lán)細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低氧與氯喹聯(lián)合作用后明顯抑制了細(xì)胞的增殖。說明氯喹能夠抑制低氧引起的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞自噬，進(jìn)而抑制低氧引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的水平。

5 小結(jié)與展望

在VSMC的增殖中，VSMC顯著的可塑性是最關(guān)鍵的因素，當(dāng)受到生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等因素的刺激時(shí)，VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，從而發(fā)生增殖。除此之外，這些因子還可以直接作用于細(xì)胞膜受體，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致核內(nèi)基因的表達(dá)上調(diào)而促使VSMC異常增殖。自噬是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種自我保護(hù)機(jī)制，其在VSMC中起到了關(guān)鍵作用，適度的自噬有利于VSMC的存活，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，而過度激活的自噬或自噬嚴(yán)重受損均會(huì)引起細(xì)胞衰老，甚至凋亡。目前，關(guān)于VSMC中增殖與自噬的聯(lián)系，已闡明了自噬參與一些生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、活性物質(zhì)、剪切應(yīng)力及信號(hào)通路誘導(dǎo)VSMC增殖的過程，自噬已被證實(shí)對(duì)于VSMC增殖的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵作用。因此，可以將自噬在VSMC中的發(fā)生機(jī)制作為主要研究目的，尋找通過調(diào)控自噬水平治療血管增生性疾病的方法。