周 潔，張玉冬，劉 明

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355

2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250014

隨著2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）病程的逐漸進(jìn)展，機(jī)體各部位會出現(xiàn)不同程度的損傷，按照病理類型的不同可將糖尿病慢性并發(fā)癥總結(jié)為大血管病變、微血管病變和神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)箢怺1]。其中，血管并發(fā)癥在臨床中最為常見，且居死亡原因首位[2]。氧化應(yīng)激反應(yīng)復(fù)雜，不僅是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵，也是引起糖尿病慢性并發(fā)癥的核心環(huán)節(jié)。研究表明，高血糖、血脂異常等代謝障礙性疾病可共同導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，從而加快動脈粥樣硬化進(jìn)程[3]。

脂肪組織不僅貯存脂質(zhì)，還具有重要的分泌作用，可依據(jù)機(jī)體自身的生理環(huán)境，分泌多種不同的脂肪因子。常見的脂肪因子包括脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、瘦素（leptin，LEP）、血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4）、趨化素等，在糖脂代謝和維持能量均衡等方面發(fā)揮著重要的作用[4]。脂肪因子可通過血液循環(huán)直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，或通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、胰島素敏感性等方式間接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，更是作為炎性介質(zhì)直接影響著動脈粥樣硬化的發(fā)生，是糖尿病血管病變的高危要素之一。糖尿病相關(guān)的代謝紊亂則會進(jìn)一步誘發(fā)脂肪組織過度增生及內(nèi)分泌功能障礙，繼而導(dǎo)致脂肪因子譜發(fā)生變動，成為血管病變發(fā)生的導(dǎo)火索[5]。本研究主要探討一些常見脂肪因子與糖尿病血管病變的關(guān)聯(lián)，為在臨床展開對糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防及開展創(chuàng)新的理論研討作貢獻(xiàn)。

1 APN

APN作為一種蛋白產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織分泌，通過與Adipo R1或Adipo R2受體結(jié)合，從而激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和過氧化物酶體增殖物活化受體α（peroxisome proliferator activated receptor alpha，PPARα）通路來發(fā)揮生物學(xué)功能，從而發(fā)揮抗胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用。尤其是在保護(hù)血管內(nèi)膜、巨噬細(xì)胞和粥樣斑塊的穩(wěn)定性等方面具有重要作用，直接影響著糖尿病血管病變的發(fā)生情況。

丁玉蘭等[6]的研究對100例T2DM患者的臨床資料進(jìn)行分析，依照踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）將患者分為T2DM合并下肢血管病變組和T2DM組，各50例，另選擇同期50例健康體檢者作為正常對照組，結(jié)果顯示，T2DM組及T2DM合并下肢血管病變組患者的血清APN水平相對于正常對照組患者較低；T2DM合并下肢血管病變組患者的血清APN水平低于T2DM組患者（P＜0.05），提示APN不僅影響著T2DM的發(fā)生、發(fā)展，還參與了T2DM合并下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM合并下肢血管病變組患者的血清APN水平與ABI呈正相關(guān)（P＜0.05），與體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平、甘油三酯（triglyceride，TG）水平均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），證明血清APN水平對T2DM合并下肢血管病變的發(fā)生具有一定的保護(hù)功用，其機(jī)制可能與阻止內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)及脂質(zhì)累積等有關(guān)。董梅等[7]的研究對120例T2DM患者的臨床資料進(jìn)行分析，T2DM未合并下肢血管病變患者68例，T2DM合并下肢血管病變患者52例，另選取同期50例健康體檢者作為對照組，結(jié)果顯示，血清APN水平在健康人群、T2DM未合并下肢血管病變患者、T2DM合并下肢血管病變患者中呈逐漸降低趨勢，證明其可作為監(jiān)測T2DM并發(fā)下肢血管病變的重要參考依據(jù)，且與ABI、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、HbA1c、TG和胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）均存在關(guān)聯(lián)。王立坤等[8]的研究指出，APN及血清抵抗素、瘦素在糖脂代謝紊亂、動脈內(nèi)皮受損、平滑肌細(xì)胞增生、脂質(zhì)沉積，以及動脈粥樣硬化形成與發(fā)展的過程中具有協(xié)同作用，可通過監(jiān)測APN、血清抵抗素、瘦素三者的濃度防治T2DM合并動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2 LEP

LEP是一種單鏈蛋白質(zhì)分子，包含167個氨基酸殘基，由脂肪組織合成分泌。LEP通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行能量調(diào)節(jié)，主要是通過負(fù)反饋系統(tǒng)調(diào)節(jié)食欲，以及通過激活靶細(xì)胞上的受體完成降低食欲、抑制能量攝入、促進(jìn)能量消耗及減少脂肪合成等過程。瘦素水平的下降可導(dǎo)致胰島素敏感性減弱，從而引發(fā)肥胖癥及2型糖尿病。另外，在糖尿病生理狀態(tài)下，瘦素抑制胰島素的作用會增強(qiáng)，更加劇了胰島素抵抗，從而使胰島素介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（vascular endothelial dilatation function，VEDF）受到影響，最終進(jìn)一步加劇糖尿病血管并發(fā)癥[9]。

有研究提示高水平LEP與外周動脈疾病的關(guān)系密切，合并冠心病的T2DM患者的LEP水平較未合并冠心病的T2DM患者明顯升高[10]。籍胤璽等[11]的研究通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者的LEP水平與HbA1c、HOMA-IR呈正相關(guān)，與一氧化氮、內(nèi)皮素-1、VEDF呈負(fù)相關(guān)；VEDF值的異常通常是動脈粥樣硬化早期的代表征象，患者的VEDF值降低，說明患者VEDF受損，LEP通過對VEDF產(chǎn)生影響，使足部動脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生。王穎等[12]的研究依據(jù)下肢血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，從選取的220例T2DM患者中選出100例合并下肢血管病變的T2DM患者和120例未合并下肢血管病變的T2DM患者，另選取80例健康體檢者作為對照；收集全部患者的臨床資料及相關(guān)生化指標(biāo)數(shù)據(jù)，測定血清LEP水平，結(jié)果顯示，合并下肢血管病變的T2DM患者的血清LEP水平高于未合并下肢血管病變的T2DM患者，且LEP水平的升高可作為T2DM合并下肢血管病變的獨(dú)立危險因素。

3 ANGPTL4

ANGPTL4通過結(jié)合外周血中高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）微粒參與糖脂代謝，由肝臟、脂肪組織等分泌[13]，還參與炎性反應(yīng)、血管生成等過程[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4能夠降低動脈粥樣硬化發(fā)生的危險系數(shù)，而且其水平與糖脂代謝紊亂程度有關(guān)[15]。卜艷龍等[16]在臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)，合并下肢血管病變的T2DM患者較未合并下肢血管病變的T2DM患者的超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平顯著升高，而且與ANGPTL4水平呈負(fù)相關(guān)。因此，提出ANGPTL4可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展中通過延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而控制下肢血管病變的進(jìn)展。王奕等[17]進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，選取164例T2DM患者作為T2DM組，將69例同期健康體檢者作為正常對照組。以ABI＜0.9為劃分標(biāo)準(zhǔn)，將T2DM患者分為無下肢動脈病變組和T2DM合并下肢動脈病變組，檢測相關(guān)生化指標(biāo)及血清ANGPTL4濃度，并計算穩(wěn)態(tài)模型評估HOMA-IR，結(jié)果顯示，與正常對照組比較，血清ANGPTL4濃度在T2DM合并下肢動脈病變組、無下肢動脈病變組患者中均呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與無下肢動脈病變組患者比較，T2DM合并下肢動脈病變組患者的血清ANGPTL4濃度較低。因此，ANGPTL4作為一種保護(hù)因素影響T2DM患者下肢動脈病變的發(fā)生。

4 趨化素

趨化素（chemerin）在人體多處組織及細(xì)胞內(nèi)均表達(dá)，如人主動脈周圍、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等[18]。趨化素被普遍認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)中，尤其是在調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用。另外，脂肪因子還會引發(fā)巨噬細(xì)胞向發(fā)生炎性反應(yīng)的部位遷移，促進(jìn)趨化素的促炎作用，進(jìn)而加重動脈粥樣硬化的進(jìn)程。趨化素能夠通過刺激胰島素抵抗使機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)，引起一系列反應(yīng)，從而加重糖尿病患者血管的損傷。除此之外，趨化素還可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，并對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響，引發(fā)各種炎性反應(yīng)，參與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)通過對代謝和炎性參數(shù)的調(diào)整，趨化素與踝臂指數(shù)之間呈反比趨勢，而且受影響的動脈區(qū)域不同，疾病階段不同，其風(fēng)險價值不同[20]。Lachine等[21]進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，趨化素可作為亞臨床動脈粥樣硬化的重要標(biāo)志，可用于發(fā)現(xiàn)早期T2DM患者的血管病變。Ayd?n等[22]的研究也提出，趨化素具有加速動脈粥樣硬化進(jìn)程的功能。

5 內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑

內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，Vaspin）亦如同大部分脂肪因子一樣，由脂肪組織分泌。Vaspin可以通過減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙從而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)發(fā)生，并能減緩平滑肌細(xì)胞遷移速度，使動脈粥樣硬化得以延緩[23]。

王然等[24]根據(jù)是否并發(fā)大血管病變將72例患者分為T2DM組和并發(fā)大血管病變組，各36例，并選取同期36例健康體檢者作為對照組，檢測3組受試者的血清Vaspin水平，結(jié)果顯示，并發(fā)大血管病變組患者的血清Vaspin水平最低，可能是因?yàn)閂aspin對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，促使其在血清中的含量增多；受試者工作特征曲線分析結(jié)果顯示，Vaspin水平檢測T2DM大血管病變的特異度極高。陳建平等[25]的研究將110例患者分為未合并下肢血管病變的T2DM患者45例和合并下肢血管病變的T2DM患者35例（試驗(yàn)組），選取同期健康體檢者40例作為對照組，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的血清Vaspin水平均低于對照組患者，且合并下肢血管病變T2DM患者的血清Vaspin水平最低，證明Vaspin是T2DM患者并發(fā)下肢血管病變的保護(hù)因素。

6 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素（omentin）作為一種細(xì)胞因子，特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織，主要有兩種異構(gòu)體，其中，omentin-1能夠使胰島素的敏感性增強(qiáng)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能具有一定影響，促進(jìn)血管舒張，并可與炎性因子相互調(diào)節(jié)，抑制炎性反應(yīng)發(fā)生，從而影響動脈粥樣硬化進(jìn)程[26]。

鄭光祿和崔香芝[27]的研究證實(shí)血清omentin-1水平在糖尿病合并下肢血管病變患者體內(nèi)更低，且與FPG、HbA1c、TC、hs-CRP、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）呈正相關(guān)，并提出血清低omentin-1水平是T2DM合并下肢血管病變發(fā)生、發(fā)展的危險因素。王楠等[28]的研究將頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）≥0.9 mm的患者定為增厚組，將CIMT＜0.9 mm的患者定為非增厚組，檢測兩組患者的血清omentin-1水平及相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示，增厚組患者的血清omentin-1水平較低，2型糖尿病患者的CIMT與omentin-1呈負(fù)相關(guān)，其水平降低提示2型糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的可能性增加。

7 其他脂肪因子

脂肪因子種類繁多，除了上述的常見脂肪因子，還有許多脂肪因子參與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展，如腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9與APN極度相似，能夠使血管擴(kuò)張并抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，還可以抑制TNF-α水平，加強(qiáng)動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定[29]。成纖維細(xì)胞生長因子是一種可調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖的穩(wěn)態(tài)及能量代謝的脂肪因子，可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞形成、巨噬細(xì)胞遷移、炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝，影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[30]。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2是一種已被證實(shí)在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清中明顯升高的新型脂肪因子，能夠增加脂質(zhì)含量，加劇局部炎性反應(yīng)，使動脈粥樣硬化加速形成[31]。

作為糖脂代謝及動脈粥樣硬化過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，許多脂肪因子直接參與到糖尿病血管病變進(jìn)程中，機(jī)制復(fù)雜，尚存在諸多爭議，需進(jìn)一步深入研究，未來有望以其為靶點(diǎn)，研制出防治糖尿病及其并發(fā)癥的靶向藥物，為防治糖尿病及其并發(fā)癥開辟出新的領(lǐng)域。