胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

當(dāng)結(jié)果變量為二值變量時，因果中介效應(yīng)模型為Logistic回歸模型。此時，因果中介效應(yīng)分析所采用的評價指標(biāo)不適合用算術(shù)平均值，而需要改用優(yōu)勢比（Odds Ratio，OR）［1-2］和多余相對危險度（Excess Relative Risk，ERR）［1，3］。一般來說，優(yōu)勢比適用于來自病例對照研究設(shè)計的定性資料；而相對危險度適用于隊列研究設(shè)計的定性資料。本文采用優(yōu)勢比和多余相對危險度作為評價指標(biāo)，分析來自橫斷面研究設(shè)計的定性資料。本文將介紹設(shè)置變量水平的選項和多模態(tài)協(xié)變量，通過實例分析，展示以O(shè)R和ERR為評價指標(biāo)的因果中介效應(yīng)分析和效應(yīng)成分的分解結(jié)果。

1 評價二值結(jié)果變量的指標(biāo)

1.1 兩個新評價指標(biāo)

當(dāng)結(jié)果變量為連續(xù)性變量時，因果中介效應(yīng)分析涉及的評價指標(biāo)為算術(shù)平均值；而當(dāng)結(jié)果變量為二值變量時，因果中介效應(yīng)分析涉及兩個新評價指標(biāo)：OR和ERR。

1.2 ERR的定義和計算公式

OR和普通相對危險度（RR）的定義和計算公式在很多文獻(xiàn)中都可以找到［4-5］，因篇幅所限，此處從略。以下扼要介紹ERR，計算公式見式（1）［3］。

式（1）中，R0為暴露因素取非暴露水平0時的發(fā)病率，R1為暴露因素取暴露水平1時的發(fā)病率，故R1/R0就是普通相對危險度RR；E=R1-R0，即暴露與非暴露兩種水平條件下發(fā)病率之差量，被稱為多余風(fēng)險度（Excess Risk，ER）。因此，ERR=E/R0就被稱為多余相對風(fēng)險度。

2 設(shè)置變量水平的選項和多模態(tài)協(xié)變量

2.1 設(shè)置變量水平的選項

在運(yùn)用proc causalmed過程步時，用戶可以使用evaluate語句請求系統(tǒng)計算以特定變量水平為條件的因果中介效應(yīng)［1］。也就是說，用戶可以進(jìn)行分層因果中介效應(yīng)分析。具體做法是通過指定以下形式的賦值來設(shè)置變量的水平，見式（2）。

式（2）中，var-key代表指定變量的關(guān)鍵詞，以下簡稱“變量鍵”；value-key代表為指定變量的水平設(shè)置具體值的關(guān)鍵詞，以下簡稱“值鍵”。文獻(xiàn)［1］總結(jié)了var-key和value-key的選項，并將有關(guān)內(nèi)容匯總在一張表中，因篇幅所限，此處從略。

要指定賦值，需查找到正確的var-key。用于處理變量、中介變量和協(xié)變量水平時，需采用不同的var-key。例如，假設(shè)在用戶的分析中有一個連續(xù)的處理變量Exposure和一個二值中介變量Perceived-Pain，可使用以下語句確定這些變量的角色。

proc causalmed；

class PerceivedPain；

mediator PerceivedPain=Exposure；

model outcome=PerceivedPain|Exposure；

要將處理水平設(shè)置為最大樣本值，將控制水平設(shè)置為平均值，將中介變量設(shè)置為“無”的水平，可使用以下任何等效設(shè)定：

evaluate'Setting 1'_t1=max_t0=mean_mstar='none'；

evaluate'Setting 2'_treatment=max_control=mean_mediator='none'；

evaluate'Setting 3'Exposure（treatment）=max Exposure（control）=mean

PerceivedPain='none'；

run；

本例顯示，用戶可以直接（通過提供實際變量名）或間接（通過提供關(guān)鍵字）指定變量鍵和值鍵。

需注意的是，分類協(xié)變量的默認(rèn)值鍵可以是樣本均值或模式（mode）。如果在evaluate語句中未為類別協(xié)變量指定任何水平，proc causalmed過程將使用樣本均值，作為在covar語句中指定的所有未指定類別協(xié)變量的默認(rèn)水平。例如，C1、C2和C3的樣本均值是以下設(shè)定的evaluate語句中使用的默認(rèn)水平：

如果在evaluate語句中指定了至少一個類別協(xié)變量的水平，proc causalmed過程將使用mode作為covar語句中指定的未指定類別協(xié)變量的默認(rèn)水平。例如，C2和C3的模態(tài)水平以及C4的樣本均值是以下設(shè)定的evaluate語句中使用的默認(rèn)水平：

2.2 多模態(tài)協(xié)變量

如果將模態(tài)指定為分類協(xié)變量的值鍵，并且當(dāng)分類協(xié)變量有多個模態(tài)時，則使用計算平均值的方法來計算變量的水平。為了說明這一點，假設(shè)C1是一個連續(xù)的協(xié)變量，C2和C3是二值協(xié)變量。同時，假設(shè)這三個協(xié)變量分別有6個觀測值。C1：1、2、3、4、5、6；C2：1、1、1、1、1、1；C3：1、1、1、2、2、2。

線性預(yù)測器的設(shè)計矩陣包含一列C1、兩列C2和兩列C3：

假設(shè)指定以下evaluate語句：

evaluate'Setting C'C1=mean C2=mode C3=mode；

C1的平均值為3.5。C2的模態(tài)類別全為“1”，編碼“1 0”被用作C2的協(xié)變量水平。然而，由于C3有“1 0”和“0 1”兩個模態(tài)類別，6個觀測化簡為2個觀測。然后，協(xié)變量水平的最終編碼向量是以下兩個向量的平均值：

于是，在評估因果中介效應(yīng)和分解的公式中使用了平均水平3.5、1、0、0.5和0.5。

如果對C1和C3之間的交互作用建模，則使用以下兩個向量的平均值：

在以上兩行編碼中，最后兩列代表交互作用項。因此，在評估因果中介效應(yīng)和分解的公式中使用了平均水平3.5、1、0、0.5、0.5、1.75和1.75。

3 因果中介效應(yīng)分析的實例與SAS實現(xiàn)

3.1 實例與數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

3.1.1 資料來源與背景信息

【例1】文獻(xiàn)［1］提供了一個關(guān)于吸煙對嬰兒死亡率的影響的實例。該實例演示了因果中介效應(yīng)分析，其處理變量、結(jié)果變量和中介變量均為二值變量。這些數(shù)據(jù)是從美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心獲得的2003年嬰兒死亡率的信息。本例使用了100 000個觀察值的隨機(jī)樣本。數(shù)據(jù)集中的主要變量如下：處理變量為Smoking，是母親吸煙行為的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；結(jié)果變量為Death，是嬰兒出生后一年內(nèi)死亡的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；中介變量為LowBirthWgt，是低出生體重（＜2 500 g）的指標(biāo)，取值為“是”和“否”。此外，5個混雜的協(xié)變量：AgeGroup代表產(chǎn)婦年齡，＜20歲、20～35歲、＞35歲的取值分別為1、2、3；Drinking為孕婦在孕期飲酒的指標(biāo)，取值為“是”和“否”；Married代表婚姻狀況，取值為“是”和“否”；Race代表種族，取值包括亞洲人、黑人、西班牙裔、土著（美洲土著）和白人；SomeCollege為母親受教育程度為12年及以上的指標(biāo)，取值為“是”和“否”。因篇幅所限，詳細(xì)數(shù)據(jù)從略。試對此資料進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析。

基于以下語句可以輸出數(shù)據(jù)集的前10個觀察值，見表1。

表1 數(shù)據(jù)集birthwgt中的前10個觀測值Table 1 The first 10 observations of birthwgt data set

proc print data=sashelp.birthwgt（obs=10）；

run；

3.1.2 創(chuàng)建用于因果中介效應(yīng)分析的數(shù)據(jù)集

該數(shù)據(jù)集來自SAS幫助系統(tǒng)，數(shù)據(jù)集名為sashelp.birthwgt。調(diào)用時只需在過程步語句中寫出數(shù)據(jù)集選項（data=sashelp.birthwgt）即可，參見下面過程步程序的第一句。

3.2 用SAS實現(xiàn)因果中介效應(yīng)分析

指定因果中介模型，設(shè)所需要的SAS程序如下：

proc causalmed data=sashelp.birthwgt decomp；

class LowBirthWgt Smoking Death AgeGroup Married Race

Drinking SomeCollege/descending；

mediator LowBirthWgt=Smoking；

model Death=LowBirthWgt|Smoking；

covar AgeGroup Married Race Drinking Some-College；

evaluate'Low Birth-Weight'LowBirthWgt='Yes'/nodecomp；

evaluate'Normal Birth-Weight'LowBirthWgt='No'/nodecomp；

run；

【SAS程序說明】decomp選項要求進(jìn)行各種總體效果分解。mediator語句指定響應(yīng)變量LowBirthWgt的中介模型。模型語句指定了響應(yīng)變量“死亡與否”的結(jié)果模型，并假設(shè)低出生體重和吸煙之間存在交互作用。class語句命名分析中的分類變量，降序選項（即descending）建模兩個響應(yīng)的最后一級概率（Death=Yes和 LowBirthWgt=Yes）。covar語句指定了5個協(xié)變量。最后，兩個evaluate語句指定了中介變量的水平，以比較其因果中介效應(yīng)的模式。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】第一部分輸出結(jié)果見表2。表2顯示了優(yōu)勢比量表和多余相對風(fēng)險量表對嬰兒死亡率效應(yīng)的主要分解。總效應(yīng)的百分比僅顯示在多余相對風(fēng)險量表上。表2的前四行總結(jié)了對優(yōu)勢比量表的效應(yīng)。該量表的受控直接效應(yīng)（controlled direct effect，CDE）為1.894，當(dāng)中介變量LowBirthWgt被控制在水平No時，該數(shù)值就是CDE的值。換言之，這是正常出生體重組的CDE的優(yōu)勢比。相應(yīng)的置信區(qū)間為（1.200～2.588）。優(yōu)勢比量表上的自然直接效應(yīng)（natural direct effect，NDE）和自然間接效應(yīng)（natural indirect effect，NIE）分別為1.363和1.253。它們的乘積與優(yōu)勢比量表上的總效應(yīng)相同，即1.707。表2的后七行總結(jié)了對多余相對風(fēng)險量表的效應(yīng)。自然直接效應(yīng)（0.363）和自然間接效應(yīng)（0.345）在此量表上具有加性；總多余相對風(fēng)險為0.707?？杉有允沟檬褂眠@些值更容易推斷“中介變量所占百分比”，即48.717%。因此，大約50%的吸煙對嬰兒死亡率的效應(yīng)是通過降低嬰兒出生體重來實現(xiàn)的。然而，“中介變量所占百分比”的95%置信區(qū)間相當(dāng)寬（29.329%～68.104%），更大的樣本含量將產(chǎn)生更精確的區(qū)間估計。吸煙與低出生體重之間的交互作用所產(chǎn)生的總效應(yīng)的百分比約為8%，這一比例相對較小。同樣，相應(yīng)的95%置信區(qū)間相當(dāng)寬（-30.762%～47.002%）。

表2 對嬰兒死亡率效應(yīng)的匯總Table 2 Summary of effects on infant mortality

第二部分輸出結(jié)果見表3，它由proc causalmed過程步語句中的decomp選項要求進(jìn)行各種總效應(yīng)分解。目前，所有這些分解都是根據(jù)多余相對風(fēng)險尺度計算的［6］。

表3 吸煙對嬰兒死亡率效應(yīng)的分解Table 3 Decompositions of smoking effects on infant mortality

第三部分輸出結(jié)果見表4，是由proc causalmed過程步根據(jù)其對多余相對風(fēng)險量表中總效應(yīng)的貢獻(xiàn)百分比進(jìn)行相應(yīng)的分解所得的結(jié)果。表4中的四因子條目顯示，總效應(yīng)的45.910%既不歸因于交互作用也不歸因于中介作用（“受控直接”），5.380%歸因于參考交互作用但不歸因于中介作用，2.740%歸因于中介作用與交互作用，45.970%歸因于中介作用但不歸因于交互作用。在標(biāo)記為“CDE+PIE+PAI”的三向分解中，歸因于交互作用的總效應(yīng)百分比約為8.120%，這不是很大，但也不可忽略。請注意，此表中的一些置信區(qū)間從負(fù)值到正值不等，表明相應(yīng)的點估計可能不準(zhǔn)確。

表4 吸煙對嬰兒死亡率影響的百分比分解Table 4 Percentage decomposition of smoking effects on infant mortality

第四部分輸出結(jié)果見表5，它是第“3.2”節(jié)中proc causalmed過程步程序中第一個evaluate語句產(chǎn)生的輸出結(jié)果，即當(dāng)中介變量LowBirthWgt設(shè)置為Yes水平時的主要效應(yīng)和百分比。表5中，優(yōu)勢比CDE（針對低出生體重組進(jìn)行評估）為1.092，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（0.780～1.404）。

表5 低出生體重組吸煙效應(yīng)的匯總Table 5 Summary of smoking effects for the low birth-weight group

第五部分輸出結(jié)果見表6，它是第“3.2”節(jié)中proc causalmed過程步程序中第二個evaluate語句產(chǎn)生的輸出結(jié)果，即當(dāng)中介變量LowBirthWgt設(shè)置為No水平時的主要效應(yīng)和百分比。表6中，優(yōu)勢比CDE（針對正常出生體重組進(jìn)行評估）為1.894，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（1.200～2.588）。

表6 正常出生體重組吸煙效應(yīng)的匯總Table 6 Summary of smoking effects for the normal birth-weight group

4 討論與小結(jié)

4.1 討論

在基于proc causalmed過程進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析時，涉及4類變量，即結(jié)果變量、處理變量、中介變量和協(xié)變量。需要將結(jié)果變量放置在model語句的等號左邊，其他變量（包括中介變量與處理變量之間的交互作用項）放置在model語句的等號右邊；需要將中介變量放置在mediator語句的等號左邊，等號右邊只能放置處理變量；所有的協(xié)變量都必須放置在cover語句中，以列表的形式呈現(xiàn)，協(xié)變量之間至少保留一個空格，也允許列出某些協(xié)變量之間的交互作用項，例如，C1|C2，它等價于：C1 C2 C1*C2。通常情況下，變量的類型為二值變量或連續(xù)性變量，所有的二值變量必須通過class語句予以聲明，不出現(xiàn)在class語句中的變量都被視為連續(xù)性變量。

4.2 小結(jié)

本文介紹了因果中介效應(yīng)分析中涉及的兩個新評價指標(biāo)（OR和ERR）以及設(shè)置變量水平的選項和多模態(tài)協(xié)變量。針對一個實例，采用SAS實現(xiàn)了以優(yōu)勢比和多余相對危險度為評價指標(biāo)的因果中介效應(yīng)分析，給出了詳細(xì)的輸出結(jié)果，并對結(jié)果作出了解釋。